ייצור תרופות ומוצרים ביולוגיים יכול להתבצע במס' סוגי מערכות ייצור, כחומר מערכות פתוחות ומערכות סגורות.

מתקני ייצור רבים המשמשים לייצור ומילוי תרופות, מכילים מערכות ייצור המורכבות מפרטי ציוד שונים כגון ראקטורים, מיכלים, מערכות סינון, מילוי, טיהור וכדומה. בשני העשורים האחרונים נכנסו גם לתעשיית הביו-פארמה מערכות הייצור החד-פעמיות וזכו להצלחה יחסית.

לאור העובדה שרוב המוצרים הביולוגיים והתרופתיים צריכים לשמור על רמה מיקרוביאלית מוגדרת או להיות סטריליים, ישנה חשיבות ל- "כיצד עובדים" בייצור על מנת להגיע לתוצאות הרצויות.

במאמר שלפניכם נדון בהרחבה בסוגים, ביתרונות, ובחסרונות של כל שיטה

סוגי מערכות ייצור של תרופות

ייצור במערכות סגורות, פתוחות וציוד חד פעמי – מה הכי טוב?

על מנת לבחור את טכנולוגיית הייצור המתאימה ביותר, ישנן כמה שאלות שצריכות להשאל עוד בשלבי פיתוח התהליך הראשוני, לדוגמא:

  • באיזו מערכת אנו עתידים לייצר? במערכת אוטומטית לחלוטין, חצי אוטומטית או ידנית?
  • מהם הסיכונים ונקודות הבקרה הקריטיות בתהליך?
  • האם נשתמש במערכת סגורה או פתוחה? 
  • האם כדאי לשקול להשתמש בציוד חד פעמי?
  • האם ציוד הייצור הוא יעודי למוצר או משותף לייצור מוצרים נוספים?
  • היכן מערכות הייצור ימוקמו ומי הקלסיפיקציה הנדרשת של החדר הנקי?
תחום מערכת
הערכת סיכונים יש לבצע Risk Assessment לפרויקט לפי מתודולוגיה מוכרת
תהליך הייצור חשוב להבין בבירור את דרישות תהליכי הייצור על שלביו השונים
טכנולוגיה יש לברר מהי הטכנולוגיה המתאימה ביותר לייצור והרכבה עבור כל שלב ושלב וכיצד כל שלב בייצור מקושר לשלב שלאחריו
רגולציה חשוב להבין את דרישות הרגולציה העדכניות הן מכיוון רשויות הבריאות השונות, הן מבחינת חוקים ותקנות מקומיות והן מבחינת מערכות תוכנה ואבטחת המידע
ניהול שינויים יש לבצע הערכה לשינוי רגולציה עתידיים והתאמה מירבית של תכנון המתקן לשינויים ועדכוני רגולציה עתידיים
תפעול ש להבין היטב את הצרכים ולוודא התאמה של תכנון המתקן לפעילות התפעולית היומיומית במתקן תוך לקיחת מקדמי בטחון מתאימים

מהי מערכת ייצור סגורה?

מערכת ייצור סגורה הנה מערכת שצריכה להיות אטומה ומבודדת מהסביבה החיצונית ומתוכננת כך שמאפשרת חציצה אפקטיבית להפרדה בין המוצר לסביבה כך שלמעשה המוצר מוגן בתוכה מזיהומים ממקורות שונים. 

הסביבה עליה אנו מדברים, היא לאו דווקא "סביבה חיצונית" אלא לרוב מדובר בחדר הנקי עצמו, בין אם הוא בעל רמת ניקיון ISO 5, ISO 6, ISO 7 , ISO 8 או אפילו CNC. 

חשוב לזכור שבסביבת העבודה הזו יש עובדים וציוד יצור נוסף והסיכוי לזיהום המוצר כתוצאה מחשיפתו לסביבה הוא גבוה ועלול להוביל למוצר פגום שעלול להגיע לשווקים ולפגוע בחיי אדם. בנוסף, העובדים בחדר הנקי/מפעיל המכונה נוכחים בחדר במהלך הייצור והמילוי, למשל כאשר החומרים המוזנים למערכת או המוצר אשר יוצא ממנה או נדגם, וכמובן עובדים אשר כחלק מעבודתם היומיומית, נכנסים ויוצאים מאיזורי הייצור באופן תכוף ולא פעם "מביאים" עמם זיהומים שמקורם בסביבה החיצונית אל תוך מתקן הייצור ומשם למוצר.

יתרונות של מערכת ייצור סגורה

למערכת ייצור סגורה יתרונות רבים והיא לרוב תאופיין בזמני תהליכי ייצור קצרים יותר, מינימום התערבות ידנית בתהליך, וחסכון כספי בעקר בכל הנוגע לתהליכי ניקיון, ולידציה והצורך בחדרים נקיים יקרים ובקלסיפיקציה גבוהה. המוטיבציה העקרית של חברות תרופות לעבור לייצור במערכות סגורות היא להשיג בקרה משופרת על הזיהומים, לשפר את הניצולת התהליכית ולעמוד בדרישות הרגולציה המחמירות ובקלות. 

כאשר אנו מדברים על מערכות ייצור סגורות, אנחנו מתכוונים לרוב על מערכות לייצור מוצרים אספטיים אבל לא רק. גם מוצרים שעוברים סטריליזציה סופית הם מועמדים רלוונטיים לייצור במערכת סגורה היות ויש לשמור על רמות טוהר ורמה מיקרוביאלית תקינה לאורך כל התהליך. 

מערכות סגורות בייצור תרופות

שימוש במערכות סגורות בייצור תרופות, אם מתוכנן ומיושם בצורה נכונה, בהחלט יספק בקרה משופרת על התהליך, ימזער את הסיכונים לזיהום ויאפשר ייצור מוצרים תרופתיים בטוחים, איכותיים וברמת הטוהר הנדרש וזאת באופן הדיר ועם מינימום חריגות ופסילות.

תחומי ההתמחות שלנו  

סוגי מערכות ייצור של תרופות - Bio Chem
סוגי מערכות ייצור של תרופות - Bio Chem
סוגי מערכות ייצור של תרופות - Bio Chem
סוגי מערכות ייצור של תרופות - Bio Chem
סוגי מערכות ייצור של תרופות - Bio Chem
סוגי מערכות ייצור של תרופות - Bio Chem

ציודים בסוגי מערכות ייצור סגורות

ביורארטור 

מיכל מבוקר, סגור ואטום, הבנוי מחומרי המבנה המתאימים אשר מכיל פילטרים שחוצצים בין פנים המיכל לסביבה החיצונית בכדי למנוע זיהומים. כמו כן, כחלק מהתפעול היומיומי של הריאקטור, יבוצע שימוש באביזרים נוספים למטרות הזנת חומרים, דיגום וכו. כל האביזרים צריכים להיות סניטריים ולעמוד בדרישות ה- GMP.

מחברים

מחברים ואביזרי חיבור מסוגים שונים אשר משתמשים בהם לחיבורים הרבים של הראקטור, לרוב משום מה  נחשבים כפחות קריטיים בגלל הפשטות שלהם והגודל שלהם, אך לא כך הדבר. יש לבחור במחברים מתאימים על מנת שיתאימו למערכת הסגורה. יש להקפיד על מינימום חיבור וניתוק מחברים בזמן תהליכי הייצור והמילוי ויש לנקותם ולאפסן אותם כף שישמרו על הניקיון והסטריליות שלהם.

המחברים נוגעים במוצר ויותר מכך, לרוב ימוקמו בנקודות שעשויות להוביל לחדירת מזהמים מהסביבה החיצונית לתוך הראקטור. מחברים אלה נפתחים ונסגרים בתהליך הייצור ע"י העובד ולכן נחשבים בעלי סיכון גבוה.

דיגום 

דיגום מוצרי ביניים ומוצר סופי הוא חלק מתהליך הייצור, אך כשם שמטרתו הנה לוודא כי המוצר הסופי אכן עומד בדרישות האיכות, כך גם עשוי לסכן את איכותו והעקר את הרמה המיקרוביאלית שלו. רוב שיטות הדיגום אינן מהוות חלק אינטגרלי ממערכות סגורות ו/או אינן "נלקחות בחשבון" בזמן התכנון והנדסת תהליך הייצור ולכן אינן מונעות מזיהומים לחדור פנימה.  כתוצאה מכך, תהליך הדיגום עצמו, שנחשב כקריטי להצלחת תהליכי הייצור ולאיכות ובטיחות המוצר, עלול דווקא להשיג את ההיפך ולהוביל לזיהום אצווה שלמה.  

קיימות מערכות דיגום אספטיות. מדובר ביחידות חד פעמיות, סטריליות וסגורות שתמיד שומרות על תנאים אספטיים במהלך ביצוע הדיגום ומבטיחות את איכות המוצר והדגימה ולא פחות חשוב מכך,  גם את בטיחותו של העובד. בשל החסרונות הרבים של שיטות הדיגום המסורתי, חברות ביופארמה רבות אימצו טכנולוגיות דגימה חד פעמיות סגורות אשר מאפשרות עבודה רציפה וללא תקלות.

אביזרים שונים

צנרת תהליכית במערכות סגורות בכלל ובייצור אספטי בפרט צריכה להיות סטרילית ואטומה. בנוסף, חשוב להקפיד שהצנרת  תהיה קצרה ככל שניתן כדי להמנע מנוזלים "עומדים" ו- Dead leg, בעלת שיפועים ויכולת ניקוז וכמובן תהיה בנויה מחומרי המבנה המתאימים ובעלי רמת פני השטח המתאימים. התקנת הצנרת צריכה להיות מתוכננת בקפידה ועל מנת להמנע מטעויות כואבות, יש צורך בידע הנדסי ותהליכי על הציוד, הטכנולוגיה, כמויות החומרים/המוצר, סוג החיבורים וזרימת המוצר.

תחום שאלות רלוונטיות
ציוד
  • האם מדובר ציוד יצור רגיל או חד פעמי?
  • האם נבחר ציוד שתוכנן לפי עקרונות ה- Sanitary design? 
  • האם הציוד שנבחר הוא יעודי למוצר או משותף? 
  • האם הציוד אוטומטי מול או חצי אוטומטי?
  • האם הציוד מופעל ומבוקר באמצעות תוכנה?
תהליך הייצור
  • האם מדובר ציוד יצור רגיל או חד פעמי?
  • האם נבחר ציוד שתוכנן לפי עקרונות ה- Sanitary design? 
  • האם הציוד שנבחר הוא יעודי למוצר או משותף? 
  • האם הציוד אוטומטי מול או חצי אוטומטי?
  • האם הציוד מופעל ומבוקר באמצעות תוכנה? 
זיהום וניקיון
  • האם ישנו חשש לזיהום צולב?
  • האם יבוצע שימוש במערכות CIP או COP וכדומה

יתרונות של ייצור במערכות סגורות

  • מזעור הסיכון לזיהומים
  • זמני תהליכים מקוצרים
  • הוצאות ניקיון וולידציה נמוכות יותר
  • אפשרות לעבודה ברמות ניקיון נמוכות יותר של חדרים
  • מינימום חריגות ופסולים
  • מוצרים איכותיים ובטוחים יותר

חסרונות של יצור במערכות סגורות

  • הטמעה ארוכה בקרב העובדים
  • עלויות רכישה גבוהות
  • תחזוקה מורכבת 
  • תלות מוגברת בספק

    לפרטים נוספים






    For further details






    שימוש בציוד חד פעמי בייצור מוצרים פארמצבטיים

    ייצור ופיתוח תרופות ובדגש כל תרופות ביולוגיות יכול להתבצע (אם כי לעיתים באופן חלקי בלבד) תוך שימוש בציוד חד-פעמי (SUT – Single Use Technology)  .

    ציוד ייצור חד פעמי מכסה מגוון רחב של ציוד ואביזרים אשר עשויים מפולימרים שונים, אשר המתאים למנעד רחב של נפחים ויישומים, החל משלב ההכנה והייצור ועד לשלבי הייצור הסופיים כגון טיהור ומילוי.

    לרוב, ציוד חד פעמיים יהיה אטום וסטרילי (לרוב בקרני גאמה), זאת להבדיל מפרטי ציוד ייצור "מסורתי" העשוי זכוכית ונירוסטה. ציוד רב פעמי כמובן ידרוש חיטוי, ניקיון, סניטציה וסטריליזציה. למעשה, אחד היתרונות העיקריים של SUT לעומת ציוד רגיל הוא שהציוד מגיע סטרילי ומאפשר הימנעות מניקוי, עיקור, דיגום וולידציה של תהליכי הניקיון ו/או העיקור.

    כיצד יראה העתיד של מערכות היצור הפארמצבטיות?

    תעשיית הביופארמה מאופיינת בייצור מנתי, כלומר ייצור באצוות מוגדרות בגודלן. להבדיל מתעשיות אחרות, בתעשיה שלנו אנחנו לא נתקלים הרבה בתהליכי ייצור רציף. ניתן לפגוש ייצור רציף בעקר בתהליכים ביוטכנולוגיים כגון פרמנטציה וגידול תאים.

    עתידו של עולם הייצור הביו-פארמצבטי יאופיין יותר בתהליכי עבודה חצי-רציפים ורציפים, עבודה במערכות אוטומטיות בעקר לייצור אספטי וייצור חומרים ציטוטקסיים. תהליכי יצור ללא מגע יד אדם ומינימום התערבות אנושית, תוך שימוש במערכות תוכנה, בקרה ורובוטיקה אשר בהכרח יובילו לשמירה על בטיחות המוצר והעובד ויגבירו את היעילות של תהליכי הייצור וכל זאת במטרה להשיג תהליכי עבודה יציבים, עם מינימום חריגות ועם מוצרים בטוחים ואיכותיים יותר.

    משרדי הבריאות וגופי הרגולציה השונים, גם בישראל, אירופה וארה"ב מעודדים יצרנים לעבור לתהליכי ייצור אוטומטיים ועבודה במערכות סגורות. הדבר נכון בעקר עבור מוצרים אספטיים, במטרה לצמצם את הסיכונים לזיהום בכלל ולזיהום מיקרוביאלי בפרט (וגם זיהום צולב).

    הדרך לתהליכי ייצור ביוטכנולוגיים במערכות סגורות לחלוטין היא דרך שתארך כמה שנים עד אשר טכנולוגיות ייצור אלו יבשילו, יעברו את שלבי הולידציה השונים ויאושרו ע"י משרדי הבריאות בעולם.

    שאלות ותשובות – FAQ

    מהן רמות הניקיון של חדרים נקיים בתחומי התרופות והמכשור הרפואי?2021-11-24T20:56:47+00:00

    רמות הניקיון הנפוצות בתעשיות הפארמה והמדיקל יכולות לנוע מ- ISO 8 שזו הרמה הכי פחות נקיה ולהגיע ל- ISO 5  שזו הרמה הנקיה ביותר אך ישנם גם יוצאי דופן לכאן ולכאן וזאת בהתאם לסוג המוצר ורמות הסיכון.

    מהי מערכת איכות בתחום המדיקל?2020-04-20T11:05:14+00:00

    מערכת איכות בתחום המדיקל מיועדת להבטיח את בטיחותו, יעילותו ואיכותו של המוצר הרפואי הצרכן ובמטרה להגן על בריאות הציבור והפציינטים. על מנהל האיכות בחברה לפיתוח ו/או יצור אמ"ר להיות בעל ההשכלה והניסיון המתאימים, תוך הכרות עם הסטנדרטים והרגולציות הספציפיות לאמ"ר.

    למאמר "מערכות הבטחת איכות ו-CAPA"

    מהי ולידציה בתחום במדיקל?2020-04-20T11:05:46+00:00

    ולידציה הנה הוכחה מתועדת, שמעניקה מידה גבוהה של ביטחון שתהליך מערכת, ציוד, תהליך יצור ותוכנה של מכשור רפואי באופן יותקנו, יופעלו ויעבדו באופן תקין, רובוסטי, קונסיסטנטי ויספקו תוצאה שעומדת בספסיפיקציות ודרישות האיכות המוגדרות מראש. מטרת תהליך הולידציה הנה להבטיח כי הציוד הרפואי יעמוד בכל דרישות האיכות, היעילות והבטיחות שהוגדרו עבור המוצר הסופי, הן במצבי worst case וכמו כן בעבור כל שלבי הייצור, תוך הקפדה על תהליך מבוקר ומתועד.

    למאמר "מה זה ולידציה? למה צריך ולידציה? מי מחויב בביצוע ולידציה? מהם סוגי הולידציה?"

    מהו תקן GMP לאמ"ר?2020-07-13T08:43:32+00:00

    תקן תנאי ייצור נאותים (Good Manufacturing Practice) בתעשיית המדיקל נועד על מנת לוודא שהאביזרים והמכשירים הרפואיים (אמ"ר) מיוצרים בהתאם לעקרונות מערכת האיכות. תקן זה, ממזער את הסיכונים המעורבים בתהליך הייצור ואין באפשרות היצרנים לנטרלם במהלך בדיקות המוצר הסופי.תקן GMP מכסה את כל היבטי הייצור החל מחומרי גלם, מתקן הייצור וכלה בהכשרת העובדים ונהלי ניקיון. בישראל, הביקורת והאכיפה של הנהלים נעשית על ידי יחידת הפיקוח של משרד הבריאות. בארה"ב, תקן הGMP נאכף במסגרת נוהל 21CFR parts 800-1299 ובאירופה כחלק מהדירקטיבה 93/42/EEC.

    Eran Yona Bio-Chem Founder and CEO

    מאמר זה נכתב ע"י ערן יונה CEO, מומחה GXP וטכנולוגיות ייצור ובעל למעלה מ- 20 שנות ניסיון רב-תחומי מתעשיות הפארמה והמדיקל.

    אנו בחברת Bio-Chem מייעצים כבר יותר מ- 15 שנה לחברות ביו-מד בארץ ובעולם.

    לקבלת שירותי ייעוץ מקצועיים ומקיפים בנושאי ייצור ורישום תרופות בישראל, פנו אלינו ונשמח להעניק לכם שירות.

    כתובת המייל שלנו: [email protected]

    שיתוף:

    מאמרים נוספים

    רישום 510-K של תוכנה ומכשור רפואי ב- FDA

    By |אפריל 16th, 2022|Categories: Articles, מכשור רפואי, פיתוח מוצר ותהליך|

    פיתחתם מוצר, טכנולוגיה, מכשור, תוכנה או אפליקציה לשימוש רפואי? ברכותינו! המוצר שלכם יכול לטפל בחולים, לאבחן מחלה, לסייע בקבלת החלטות רפואיות, לעבד מידע רפואי בקלות ולחסוך זמן יקר הן קרא עוד >>>

    מערכות הבטחת איכות ו-CAPA

    By |מרץ 3rd, 2022|Categories: Articles, מכשור רפואי, פארמה וביוטק, פיתוח מוצר ותהליך, קוסמטיקה|

    חברות המייצרות תרופות ומכשור רפואי כמו גם תוספי תזונה וקוסמטיקה, נדרשות להקים מערכת הבטחת איכות ותנאי ייצור נאותים (GMP) מסודרת ואפקטיבית. אחת ממטרות מערכת האיכות במפעל, הנה מניעת מצבים קרא עוד >>>

    תוכנות ניהול מערכת הבטחת איכות QMS

    By |פברואר 27th, 2022|Categories: Articles, חדשות ופיתוחים, מאמרים חדשים, מכשור רפואי, פיתוח מוצר ותהליך|

    זאת עובדה - בעזרת תוכנות ניהול מערכות הבטחת איכות QMS מתקדמות ניתן לחולל מהפכה בשיטות העבודה ולהגדיל את האיכות והביצועים. זה קורה עם מערכת חזקה מבוססת ענן המותאמת לפרויקט קרא עוד >>>

    GMP למפעלי מזון ותוספי תזונה וכיצד ניתן למנוע זיהום מוצרי מזון

    By |ינואר 21st, 2022|Categories: Articles, Food Tech & Supplements, איכות ו-GxP, מאמרים חדשים, פיתוח מוצר ותהליך, שיפור והתייעלות, תוספים וטכנולוגיות מזון|

    הנתונים מצביעים באופן חד-משמעי כי מס' מקרי הריקול (החזרה מן המדפים) של מוצרים בתעשיית התרופות זניח לעומת מס' המקרים בתעשיות המזון בישראל ובעולם כולו. ככל שסטנדרט ה-GMP ייושם באופן אפקטיבי קרא עוד >>>

    ולידציה לניקיון ומערכות CIP בתעשייה הביו-פרמצבטית

    By |ינואר 18th, 2022|Categories: Articles, פארמה וביוטק, פיתוח מוצר ותהליך|

    בשנים האחרונות אנו עדים לחומרי ניקיון וטכנולוגיות ניקיון חדשות ומשופרותוכמו כן לשיטות מדידת מזהמים הן במערכות וציוד הייצור והן במוצר הסופי. ולידציה לתהליכי הניקיון מצריכה התייחסות הן למתקני הייצור, קרא עוד >>>

    ולידציה לאוטוקלב ולתהליכי סטריליזציה בקיטור

    By |ינואר 15th, 2022|Categories: Articles, Medical Device, ולידציה והסמכות, פארמה וביוטק|

    תהליכי סטריליזציה בקיטור (Steam sterilization) הינם תהליכים נפוצים בתעשייה הביופארמצבטית והמכשור הרפואי.  הצורך בביצוע ולידציה לתהליכי סטריליזציה ידוע בחשיבותו לאור רמות הקריטיות והסיכון שבו הוא כרוך, בכל הקשור לזיהומים קרא עוד >>>

    צור קשר

      אודות המחבר:

      Bio-Chem חתומה על מס' רב של הצלחות של חברות להן יעצנו לאורך השנים, מוצרים חדשניים, טכנולוגיות, תכנון מפעלים מצליחים ומעבדות, אשר נבדקו וקבלו אישור לשיווק בעזרתנו. מזה למעלה מעשור, משמש ערן כמרצה בתחומים רבים ונחשב למומחה בתחומו. משנת 2007 ועד היום מנהל ערן את חברת Bio-Chem ואף לוקח חלק פעיל בייעוץ ללקוחות החברה ובהובלתם להשגת האתגרים בהצלחה.

      כותרת