ערבול נוזלים בתעשיות הפרמצבטיקה, הביוטכנולוגיה, הקוסמטיקה והמזון

מערבלים המיועדים לתעשיות הפארמה, הביוטק והקוסמטיקה, מתוכננים בהתאם לעקרונות ה-GMP (תנאי יצור נאותים) ו-Sanitary design על מנת לעמוד בדרישות תהליכי הייצור, הולידציה והניקיון הנדרשים ולאפשר לייצר מוצר אשר יעמוד בכל דרישות האיכות וה-GMP.

קיימות טכנולוגיות לתהליכי ערבול רציפים. במקום לערבל חומרים בתהליך מנתי ולהעבירם ממיכל למיכל, ניתן לערבל חומרים באופן רציף לחלוטין ולהזרימם ישירות לשלבי הפילטרציה או לשלבי התהליך הבאים לאחר מכן. בין היתרונות של ערבול רציף: הקטנת הוצאות תקורה ואחסון וצמצום שטחי עבודה ושטחים המיועדים לתהליכי ייצור.

המאמר עוסק בהנדסת תהליכי ערבול, כוחות גזירה,תהליכי יצור ביוטכנולוגיים, פתרון בעיות בערבול נוזלים, תהליכי Scale up בערבול ועוד.

ערבול בתהליכי יצור תרופות, מוצרי תמרוקים ומזון

ערבול נוזלים נחשבת כפעולה מכנית בסיסית, טריוויאלית ונפוצה בתהליכי ייצור מוצרים פרמצבטיים, קוסמטיים וביולוגיים. מערבלים המיועדים לתעשיות הפארמה, הביוטק והקוסמטיקה, מתוכננים בהתאם לעקרונות ה-GMP (תנאי יצור נאותים) ו-Sanitary design על מנת לעמוד בדרישות תהליכי הייצור, הלידציה והניקיון הנדרשים על מנת לאפשר לייצר מוצר אשר יעמוד בכל דרישות האיכות וה-GMP.

פיתוח תהליכי ייצור ביוטכנולוגיים, קוסמטיים ופרמצבטיים יכלול ביצוע הנדסת תהליך עבור תהליכי הערבול ואופטימיזציה לפרמטרים הקשורים בערבול כגון נפחים, מהירויות ערבול, טמפרטורה ועוד. כעקרון, ערבול שני נוזלים הדומים בתכונותיהם, אכן הנו תהליך פשוט, אשר לא דורש ציוד מיוחד מלבד מיקסר פשוט ומיכל ערבול.

תהליך הערבול הופך למסובך יותר כאשר מדובר בערבול של:

• נוזלים אשר אינם דומים בתכונותיהם, לדוגמה ערבול חומר שמנוני עם חומר מימי
• מוצקים בנוזל
• תרחיפים בעלי צפיפות גבוהה

במקרים המתוארים למעלה, תיתכנה בעיות באחידות (uniformity) וקשיים במציאת סוג האימפלר המתאים, יחידת הערבול וההספק הנדרש כמו גם הגדרת זמני הערבול.

כמו בכל תהליכי הייצור הפרמצבטיים, הביוטכנולוגיים והקוסמטיקה הרפואית, גם נושא ערבול נוזלים עובר תמורות רבות בכל הנוגע ליישום הסטנדרטים העדכניים של ה-GMP, העלאת רמות הבקרה על תהליכי הערבול, שילוב בדיקות ”In Process”, ניטור פרמטרים הקשורים לתהליך הערבול וביצוע ולידציה למערכות הערבול בפרט ולתהליך הייצור בכלל.

כוחות גזירה בערבול נוזלים בתהליכי יצור ביוטכנולוגיים

בזמן שהמערבל מסתובב, הנוזל נע וזורם בתוך כלי הערבול. אופי הזרימה של הנוזל בכלי תלוי בסוג המערבל בו שמשתמשים. כיווני הזרימה, מהירויות, כוחות ואופי הזרימה עשוים להשתנות בין מערבלים ומיכלי ערבול שונים. במיקומים שונים בתוך אותו מיכל ערבול, ימצאו ערכי מהירויות זרימת נוזל, טורבולנציה וכוחות גזירה שונים.

כוח גזירה מוגדר כגרדיאנט של מהירויות, הנמדד ביחידות של זמן ומוגדר כיחס ההפרש בין מהירויות הנוזל בין שתי נקודות קרובות בתוך מיכל הערבול. במהלך הערבול, יתקבלו מגוון ערכים של כוחות גזירה באזורים שונים בתוך המיכל, כאשר לרוב, כוחות הגזירה החזקים ביותר יתקבלו בסמוך ללהבי המערבל ובסמוך ל-Baffles של המיכל במידה וקיימים.

כוחות הגזירה יחלשו בעוצמתם, ככל שנתרחק מלהבי המערבל וה-Baffles עד לירידה של כשני סדרי גודל באזורים מרוחקים. ככל שמהירות המערבל תגבר, בהתאמה יעלו כוח הגזירה הממוצע וכוח הגזירה המקסימלי. ישנם לא מעט מוצרים פרמצבטיים וביולוגים אשר חשיפתם לכוחות גזירה גבוהים, תפגע במבנה שלהם ו/או בפעילות.

רוב המוצרים הביולוגים רגישים לכוחות גזירה ברמה זו או אחרת ולכן כחלק משלב הנדסת תהליך הייצור, יש להקפיד לא להגיע לכוחות גזירה חזקים מדי בזמן הערבול. עבור מוצרים ביולוגיים בעלי רגישות גבוהה לכוחות גזירה, דיפוזיה תהווה עקרון חשוב עליו נסתמך כחלק מהנדסת התהליך על מנת לקבל ערבול אפקטיבי ויחד עם זאת, תמנע פגיעה במוצר.

טכנולוגיות ערבול בהתאם לדרישות ה-GMP

בערבול תמיסות בופר בנפחים גדולים, תיתכן שונות שעשויה להגיע עד לכ- 10% בהרכב/ריכוז תמיסת הבופר הסופית. לרוב, חוסר אחידות זה נובע מגורמים כגון שונות בתהליך הערבול, הפרשי טמפ’, גרדיאנטים של ריכוז החומרים במיכל ההכנה, קשיים במדידת כמויות חומרי הגלם המוזנים אל תוך מיכל ההכנה, שונות באיכות חומרי הגלם, יעילות ערבול לא גבוהה וטעויות אנוש.

להבדיל מייצור תמיסות בנפחי אצוות גדולים, חלק ניכר מהשונות תיעלם כאשר הערבול יבוצע בנפחי עבודה קטנים יותר. כיום ישנן מערכות ערבול ומיהול לתמיסות בופר בנפח קטן, אשר מבוצעות בסדרות, תוך ניטור ובקרה רציפים של תמיסת הבופר. העברת תמיסת הבופר לשלב הבא בתהליך הייצור תבוצע רק כאשר התמיסה מוכנה, הומוגנית ועומדת בכל הקריטריונים הנדרשים.

רצף הפעולות של ערבול, בדיקה, בקרה והעברת התמיסה הנו תהליך מחזורי, רציף ומהיר המתמשך עד להגעה לנפח התמיסה הסופי. במערכות מסוג זה, ניתן להגיע לשונות הקטנה מ-0.1% בהרכב תמיסת הבופר הסופית ולהספקים המתחילים ב-25 מ”ל נוזל לדקה ועשויים להגיע אף ל-250 ליטר לדקה.

פתרון בעיות בערבול נוזלים בתהליכים ביוטכנולוגיים ותרופתיים

ניתן לשפר את אחידות תערובת הנוזל בפורמולציות השונות, אם נקפיד על נושאים כגון:

• הרכב החומרים בפורמולציה
• מהירות ועוצמת הערבול
• תגובות כימיות וקינטיקה האופייניות לתהליך הערבול
• תופעת קריסטליזציה במהלך הערבול
• מיקום הוספת החומרים למיכל הערבול (מעל או מתחת לפני הנוזל)
• הגיאומטריה של מיכל הערבול
• סוג המערבל ומיקומו ביחס למיכל ההכנה

לכל הגורמים המפורטים מעלה, קיימת השפעה על תהליך הערבול, האפקטיביות שלו ואיכות המוצר הסופי המתקבל. באופן כללי, מה שמצליח ב-Small scale לעיתים נדירות יצליח גם ב-Large scale ללא ביצוע התאמות ואופטימיזציה של תהליך הערבול באתר הייצור.

הנדסת תהליך הערבול בתחום הפארמה והביוטק

פיתוח תהליכי ייצור פרמצבטיים, ביוטכנולוגיים וקוסמטיים כולל פעילות רבה בתחום הנדסת התהליך ויכלול בין היתר אספקטים של תנאי ייצור נאותים (GMP), ולידציה של המערבל וולידציה של תהליכי הערבול והייצור. בעיות בתהליכי ערבול, לרוב לא תיפתרנה כתוצאה מהגברת עוצמות הערבול או החלפת המערבל למערבל בעל הספק גבוה יותר.

לרוב, שדרוג המערבל למערבל בעל הספק גבוה יותר, יעשה כאשר תהליך הערבול תקין לחלוטין וללא בעיות תהליכיות וזאת במטרה לקצר את זמני הערבול הקיימים. טעויות הנפוצות בבחירת סוג מערבל נובעות מחוסר הבנה של תכונות זרימת הנוזל ותכונות פיזיקליות אחרות של הנוזל המיועד לערבול.

לא מספיק להתייחס לתכונות כגון צמיגות או משקל סגולי של המוצר. בנוזלים צמיגיים, מאוד חשוב להבין את תכונות הזרימה של הנוזל או לפחות את לבחון את היחס בין כוחות הגזירה לצמיגותו של הנוזל המעורבל.

בתהליכי ערבול אבקות בנוזל, המטרה העיקרית היא למנוע מאבקה לשקוע לתחתית כלי הערבול, דבר אשר עלול לפגוע בהומוגניות של התמיסה/התרחיף. סוג המערבל, המיכל וכמות האנרגיה הנדרשת למניעת שקיעת חלקיקי האבקה, צריכים להוות שיקול מרכזי בהנדסת תהליך הייצור והיא תלויה במס’ גורמים וביניהם:

• צמיגות הנוזל
• משקל סגולי של הנוזל
• צפיפות האבקה
• גודל כלי הערבול
• גיאומטריית כלי הערבול
• סוג המערבל

מוצקים אשר נוטים להתגבש בנוזל כגון דבקים, משחות, עמילן ואמולסיות שמן במים, לרוב יצריכו שימוש במערבלים בעלי הספק גבוה יחסית, על מנת לפזר ולהרטיב את החלקיקים בצורה אפקטיבית. זאת להבדיל משימוש במערבלים בעלי הספק נמוך, המשמשים למטרות ערבול שני נוזלים הדומים בתכונותיהם או לחילופין ערבול אבקה בעלת מסיסות גבוהה במים.

באופן כללי, ככל שערכי הצמיגות והמשקל סגולי של המוצר/החומר המעורבל גבוהים יותר כך נצטרך לבחור מערבל בעל הספק גבוה יותר. לעיתים, על מנת לפתור בעיות של ערבול חצאי מוצקים, לדוגמה כאשר החומר הפעיל הוא חומר פוטנטי, שיש לפזרו באופן אחיד במוצר הסופי, נשקול שימוש בקומבינציות של Vehicles הידרופיליים וליפופיליים, אשר עשויים לספק את האיזון הנחוץ.

ישנם מקרים בהם תהליך ערבול יצריך שימוש בתהליך משלים על מנת להגיע לתוצאה טובה. לדוגמה, במקרים בהם גבישי חומר הגלם יגדלו תוך כדי תהליך הערבול. תהליך זה אף מאפיין את המתרחש בגרנולציה רטובה בתחום הייצור היבש והטבליות (למאמר נוסף בנושא בקרה על תהליכי גרנולציה). במצב שכזה, ניתן לשלב של טחינה רטובה בתהליך, במטרה להקטין את גודל הגבישים הנוצרים ולהגיע לתערובת הומוגנית.

טכנולוגיית ערבול נוספת, המהווה אלטרנטיבה לערבול המכני ונחשבת חדשנית יחסית, הנה ערבול באמצעות גלי קול (סוניקציה). טכנולוגיה זו משתמשת בגלי קול בכדי ליצור כיסי אדים מיקרוניים בתוך הנוזל המעורבל. בתהליך זה, בועות קטנות טעונות אנרגטית “קורסות” כלפי פנים וגורמות לאינספור של גלי הלם קטנטנים בתווך הנוזלי.

תהליכי סוניקציה ניתנים ליישום בתהליכי ערבול נוזל-נוזל או נוזל-מוצק. בערבול בסוניקציה, כמעט לא קיימות תופעות של דגרדצית חומרים, כל עוד משתמשים בעוצמה המתאימה של גלים אולטראסוניים.

תהליכי ערבול רציפים בפארמה

קיימות טכנולוגיות לתהליכי ערבול רציפים. במקום לערבל חומרים בתהליך מנתי ולהעבירם ממיכל למיכל, ניתן לערבל חומרים באופן רציף לחלוטין ולהזרימם ישירות לשלבי הפילטרציה או לשלבי התהליך הבאים לאחר מכן.

היתרונות של תהליכי ערבול רציפים הנם:

• הקטנת הוצאות תקורה ואחסון
• צמצום שטחי עבודה ושטחים המיועדים לתהליכי ייצור
• עלויות נמוכות של ציוד ומערכות
• צמצום היקף הפעילות הניקיון והולידציה לתהליכי הניקיון (Cleaning Validation)

תהליכי Scale up בערבול מוצרים פארמצבטיים

תהליכי ערבול ב-Small scale לעיתים נדירות יצליחו גם ב-Large scale ללא השלמת הנדסת התהליך, ביצוע התאמות ואופטימיזציה של תהליך הערבול כחלק מגמלון תהליך הייצור. כעקרון, ככל שמהירות המערבל תעלה, כך גם יעלו ערכי כוח הגזירה הממוצע וכוח הגזירה המקסימאלי.

מערבלים ב- Small scale עובדים במהירויות מערבל גבוהות. מערבל שולחני לדוגמה, עשוי להגיע למהירויות ערבול של 1,000 סיבובים לדקה. לשם השוואה, לעומתו, מערבל בסקאלת יצור תעשייתית, עובד בד”כ עד מהירויות סיבוב של כ-30 סיבובים לדקה.

במקרה שכזה, כוח הגזירה הממוצע בתהליך הערבול התעשייתי יהווה רק כ-3% מכוח הגזירה הממוצע בהשוואה למערבל בסקאלת ייצור קטנה. לכן, במקרים בהם בניסוי מעבדה ב-Small scale נתקלנו ברגישות המוצר לכוחות גזירה, אין זה מצביע כי נתקל ברגישות זו במעבר ל-Large scale.

במקרים בהם זמן הערבול מתארך, חלקיק יעבור יותר פעמים בסמוך ללהבי המערבל (או ל-Baffles), איזור המאופיין בכוחות גזירה גבוהים ולכן ערך כוח הגזירה המקסימאלי יהיה הפרמטר הרלוונטי יותר בשלב הנדסת תהליך הייצור והערבול. במקרים אחרים, בהם חלקיק לא יעבור בתדירות גבוהה דרך איזור המאופיין בכוחות גזירה גבוהים, אזי כוח הגזירה הממוצע הוא הערך שנשתמש בו לצרכי הנדסת תהליך הייצור והערבול.

בפועל, גם בתהליכי ערבול ב-Small scale , ערך כוח הגזירה המקסימאלי הוא הרלוונטי יותר, על אף שתהליך הערבול מאופיין בזמני ערבול קצרים יחסית. בתהליכי ערבול ב-Large scale, זמני הערבול לרוב יהיו ארוכים. במידה והנוזל המעורבל צמיג יחסית, ערך כוח הגזירה הממוצע הוא המשמעותי מבין השניים על אף שזמני הערבול יהיו ממושכים.

קביעת כוח הגזירה בתהליכי ערבול בייצור תרופה

בניסיונות פיתוח תהליך הערבול, יש לבחון מהם מהירות וזמן הערבול בהם חומר המעורבל ניזוק. מנקודה זו יש לסגת בהדרגה בעיקר בעבור מהירות הערבול וגם בזמני הערבול עד לקבלת תהליך ערבול אפקטיבי אשר מבטיח כי איכות המוצר לא תפגע. בתהליכי ערבול של מוצרים הרגישים לכוחות גזירה, יש לשאוף להשתמש במהירויות ערבול נמוכות ככל שניתן.

על מנת להגדיל את אפקט הבחישה והערבול, יש להגדיל את קוטר המערבל. קוטר מערבל המשמש לערבול מוצקים מרחפים בנוזל, לא יעבור את 70% מקוטר מיכל הערבול. בערבול מוצרים הרגישים לכוחות גזירה, יש להימנע מלהשתמש במערבלים מסוג “Radial turbine”, “Radial flow” ו-”Pitched bladed”. אם בכל זאת יש להשתמש בהם, רצוי להשתמש במיכל ערבול המצויד ב-Baffles.

כאשר מדובר בערבול חלקיקי חומר מוצק בעל נטייה לרחף על פני הנוזל, תהליך ה-Scale up יבוצע תוך הקפדה על כוחות גזירה נמוכים ככל שניתן. ככל שהמוצר צמיג יותר, רצוי להשתמש במערבל שלהביו יהיו קרובים ככל שניתן לדפנות מיכל הערבול.

לדוגמה מערבל מסוג “Anchor helical ribbons” ללא Baffles- במערבל מסוג זה ניתן להשתמש גם לערבול מוצרים בעלי צמיגות נמוכה. מערבל מסוג זה, בתנועתו יוצר זרימה משיקית המסייעת לשמירה על כוחות גזירה נמוכים ובעלת יכולת ערבול לא גבוהה במיוחד.

מערבל מסוג “Helical ribbon” גורם גם הוא בתנועתו לזרימה משיקית. מוטות הערבול המותקנים על גבי הציר ישפרו את יכולת הערבול תוך כדי שמירה על כוחות גזירה נמוכים.

GMP וולידציה לתהליכי יצור וערבול

על המערבל המשמש לתהליכי ייצור ביוטכנולוגיים, קוסמטיים ופרמצבטיים, להיות מתוכנן לפי עקרונות ה-GMP וה-Sanitary design.

כמו כן, חומרי המבנה של המערבל (כגון האימפלר, הציר, האטמים, חומרי הסיכה וכדומה) לתאום את הסטנדרטים של תנאי ייצור נאותים על מנת לא לפגוע בטוהר ובבטיחות של המוצר הביולוגי/הפרמצבטי, למזער את הסיכוי לזיהום המוצר ולאפשר תהליך ניקיון קל ואפקטיבי אשר יעמוד בהצלחה בולידציית ניקיון (Cleaning Validation).

לרוב, חומרי המבנה של המערבל והציר יהיו מנירוסטה (למאמר נוסף בנושא חומרי מבנה לציוד תהליכי בתעשיות הפארמה והמדיקל ופסיבציה לנירוסטה) 316L. חומרי המבנה של האטמים לרוב יהיו טפלון ונגזרותיו.

בנוסף, לשם הצלחה בתהליך בולידציית הניקיון ועמידה בעקרונות ה-GMP נמנע משימוש במערבלים עם מנוע עילי אשר מסכנים את תכונות הטוהר ובטיחות של המוצר, עקב טפטוף של נוזלי סיכה וחלקיקי אטמים אל תוך המוצר המעורבל. ככל שניתן, נעדיף שימוש במערבל מגנטי.

היות ומהירות וזמן הערבול, לרוב יחשבו כפרמטרים תהליכים קריטיים לפי עקרונות ה-GMP, שעוני/מדי מהירות וטיימרים מכיולים יהיו חלק ממערכות הערבול ויאפשרו ניטור ובקרה טובים יותר של התהליך (למאמר בנושא ההבדל בין ולידציה לכיול).

מערבות ערבול כוללות מרכיבים כגון אימפלר, ציר, מנוע ושאר חלקים מכניים. לפי עקרונות תנאי ייצור נאותים, ישנו צורך לקבל מיצרן מערכת הערבול תיק הנדסי מסודר אשר בין היתר יכלול תעודות על חומרי מבנה, נתונים טכניים, מפרטים, שרטוטים, הוראות אחזקה והפעלה וכדומה. התיק ההנדסי המהוה חלק אינטגרלי מדרישות הדוקומנטציה של ה-GMP.

ולידציה למערכת ערבול/למערבל יכולה להתבצע כחלק מתהליך הולידציה של המיכל/ריאקטור או כולידציה נפרדת למערכת הערבול (למאמר בנושא מה זה ולידציה).

תהליך הולידציה יכלול את השלבים הבאים:

• Installation Qualification

במסגרת ביצוע IQ למערכת, יבחן נושא ההתקנה של המערכת מכל האספקטים המקובלים, כולל בטיחות על סמך פרוטוקול מפורט וקריטריוני קבלה.

• Operational Qualification

במסגרת ביצוע OQ למערכת, יבחן כל נושא ההפעלה של המערכת, כאשר היא במצב עבודה, לרוב תוך שימוש מים, מכל האספקטים המקובלים, על סמך פרוטוקול ולידציה מפורט וקריטריוני קבלה.

• Performance Qualification

במסגרת ביצוע PQ במסגרתו נבדוק את השפעת תהליך הערבול על המוצר, יבחן נושא ההפעלה של מערכת הערבול, כאשר נתמקד בערבול סוג מסוים של מוצרים או במוצר ספציפי על סמך פרוטוקול מפורט וקריטריוני קבלה. השלמת תהליך הולידציה הנה שלב הכרחי בהכנסת מערכת הערבול לתהליך הייצור.

טיפים בנושאי ערבול

• יחס קוטר מיכל הערבול לגובהו רצוי להיות 1:1. עבור ערבול אמולסיות ודיספרסיות רצוי לשמור על יחס של 1:1.25
• עבור ערבול נוזלים, רצוי להשתמש במיכל עם תחתית מעוגלת. תחתית מיכל ישרה או משופעת תיצור “אזורים מתים” אשר יפחיתו את אפקטיביות תהליך הערבול
• יש להתאים את חומרי המבנה לציוד. עבור תעשיית הפארמה יש להקפיד על עקרונות ה-GMP ולהשתמש בפלדת אל-חלד מסוג 316L
• בעבור תהליכי ערבול קשים, יש לבחור מערבל עם הספק גבוה. בכך יחסך זמן תהליך יקר ועלויות הקשורות בעיכובים, בדיקות ותקלות שעלולות להיגרם כתוצאה שימוש במערבל בהספק נמוך מדי
• הוספת מוצקים למדיום נוזלי תתבצע במהירות ותוך כדי ערבול. בכך יתקצר זמן הערבול, כל עוד למערבל הספק מתאים להתמודד עם כמות המוצקים בתהליך
• הוספת Baffles למיכל הערבול תגביר את אפקט הטורבולנציה וכך תעלה את אפקטיביות הערבול והרחפת המוצקים, תשפר את מעבר חום והמסה של התהליך ואף תקצר זמן הערבול
• תופעת וורטקס תגרום למוצר להדבק ולעיתים להתייבש על דפנות מיכל הערבול והמכסה העליון. על מנת להימנע מוורטקס יש להקפיד שלא להגיע לנפחי ערבול ומהירויות גבוהים. ניתן להתקין Baffles במיכל הערבול על מנת “לשבור” את הוורטקס
• חיבור Baffles למיכל העשוי מנירוסטה יהיה קל יותר לביצוע בהשוואה למיכל זכוכית, היות וניתן לבצע ריתוכים בקלות יחסית
• יש להימנע מהתקנת Baffles דרך המכסה, משום שלרוב נוצרים “אזורים מתים” הקשים לניקוי, נוגדים את עקרונות ה-GMP אשר יקשו על הצלחה בשלב ולידציית הניקיון
• כאשר קיים צורך בהזרמה ופיזור אויר או גז אחר בתהליך הערבול אל תוך מדיום נוזלי הרגיש לכוחות גזירה, יש לשלב את הזרמת האוויר/הגז תוך שימוש במערבל רדיאלי במטרה לפזר את הגז ולהמנע מיצירת כוחות גזירה גבוהים