ולידציה לניקיון ומערכות CIP בתעשייה הביו-פרמצבטית

ולידציה לניקיון ומערכות CIP בתעשייה הביו-פרמצבטית

2020-07-26T07:34:03+00:00יוני 19th, 2020|

בשנים האחרונות אנו עדים לחומרי ניקיון וטכנולוגיות ניקיון חדשות ומשופרות וכמו כן לשיטות מדידת מזהמים הן במערכות וציוד הייצור והן במוצר הסופי. ולידציה לתהליכי הניקיון מצריכה התייחסות הן למתקני הייצור, ציוד הייצור, מערכות התשתית ואופן אחסון הציוד המלוכלך והציוד המנוקה.

מערכת Clean In Place) CIP) מוגדרת כשיטת ניקיון אוטומטית ומבוקרת של ציוד תהליכי או מערכות ייצור. תהליך ניקיון במערכת CIP כולל הסרת שאריות חומרי גלם, שאריות מוצר וחומרי ניקיון, עד לרמה המתאימה המוגדרת בהתאם לסוג המוצר הביו-פרמצבטי וייעודו.

המאמר עוסק ב-Sanitary design,מה תכנון מערכת ה-CIP כולל, מהי ולידציית ניקיון ועוד.

שירותי היעוץ שלנו

הקדמה

שיטות הניקיון בתעשייה הביו-פרמצבטית והגדרותיהן, עוברות עדכונים עקב דרישות חדשות ונוקשות יותר מצד רשויות הבריאות העולמיות. בשנים האחרונות ישנם חומרים וטכנולוגיות חדשות ומשופרות לביצוע ניקיון וכמו כן שיטות מדידה לרמות המזהמים השונים הן במערכות וציוד הייצור והן במוצר הסופי.

ישנה מגמה ברורה, מכיוון רשויות הבריאות, בעקר ה-FDA, לעמידה בדרישות ובולידציה בכל הנוגע לתהליכי הייצור והניקיון. ב-GMP Audits הנערכים ע”י רשויות הבריאות נכתבות מאות הערות Major בכל שנה כתוצאה משימוש בתהליכי ניקיון לא מתאימים, שלא עברו ולידציה ושאינם מספקים תיעוד מתאים לשלבי הניקיון, ביצועם ואיכותם.

מערכת Clean In Place מוגדרת כשיטת ניקיון לשטח הפנימי של ציוד תהליכי או מערכות ייצור, ללא צורך בפירוקן או עם דרישה לפירוק מינימלי של מרכיבי הציוד או המערכת. תהליך ניקיון באמצעות CIP כולל הסרת שאריות חומרי גלם, שאריות מוצר וחומרי ניקיון, עד לרמה המתאימה המוגדרת בהתאם לסוג המוצר הביו-פרמצבטי וייעודו.

מערכות CIP-Clean In Place התפתחו כתוצאה מצורך של יצרני התרופות. יצרני התרופות נדרשו לפירוק ציוד ומערכות כחלק מביצוע תהליכי ניקיון במטרה לעמוד בסטנדרטים הנדרשים (ברור כי זה פשוט יותר לנקות ציוד מבלי לפרק אותו לחלקים). האתגר בתהליך הניקיון הנו שהחלקים אשר באים במגע עם חומרי הגלם ו/או המוצר הסופי, יהיו נקיים לחלוטין וללא שאריות חומרי ניקוי ודטרגנטים.

בתהליכי ייצור אספטי, להבדיל מתהליכי יצור סטנדרטיים, מיד בסיום תהליך ה-CIP יחל תהליך ה-SIP-Steam In Place לשם השגת סטריליזציה של המערכת לפני התחלת תהליך הייצור.

שינויים על ציר הזמן

מצד אחד, דרישות הניקיון הכתובות ב-Guidelines מציגות רמת ניקיון מסוימת שיש להשיגה. מאידך, מפקחי רשויות הבריאות מציגים דרישות אשר מחמירות יותר משנה לשנה בנוגע לדרישותיהם מתהליכי הניקיון הקיימים בתעשייה הביו-פרמצבטית וזאת כפועל יוצא של החומר המנוקה, החשש מזיהום צולב וסיכונים נוספים הקשורים לתהליכי הייצור והנקיון הספציפיים.

ולידציה לתהליכי הניקיון מצריכה התייחסות החברה הביו-פרמצבטית הן למתקני הייצור שלה והן למתקני החברות המייצרות את חומרי הגלם עבורה וזאת כחלק מהתליכי ביקורות איכות והסמכת ספקים.

תכנון מערכות CIP תלוי מאוד בסוג וגודל ציוד הייצור, כמו גם בסוג המוצר שאת שאריותיו יש לנקות.

תהליכי ייצור בסקאלה קטנה, אשר משתמשים בציוד תהליכי “לא גדול”, יכולים להשתמש במערכת CIP ניידות, המורכבות מעגלה המכילה מיכלי דטרגנט / חומרי ניקיון ומים מטופלים / קיטור ברמת הניקיון הנדרשת בנוסף למשאבות ומערכת בבקרה בסיסית, הנחוצים להרצה תקינה של התהליך ולהשגת תוצאות טובות. כנו כן, ניתן לנייד עגלת CIP זו בין חדר לחדר לניקיון סוגי ציוד שונים.

תמיסות חומרי הניקיון הנפוצות הנן בד”כ דטרגנטים לניקיון של שאריות חומרים אורגניים, או בשילוב עם חומצות או בסיסים.

מערכות CIP ניידות יכולות להיות מנוידות מתחנה לתחנה בקלות, תוך חיבור ידני פשוט למערכת והפעלה בהתאם לצרכים.

תהליכי ייצור בסקאלה גדולה אשר לרוב מסובכים יותר, יכילו בד”כ מערכת CIP אינטגרלית, המכילות בקרה אוטומטית ומס’ רב של שלבי ניקיון. על אף שעלות מערכות מסוג זה הנה גבוהה, מערכות CIP אינטגרליות מציעות יתרונות רבים כגון זמני ניקיון קצרים, הספק גבוה, חסכון בחומרי ניקיון ומים ותוצאות ניקיון מצוינות. בנוסף, במסגרת התאמתן לעקרונות ה-GMP, מערכות CIP אינטגרליות מכילות תיעוד בעבור כל שלב ושלב של תהליך הניקיון, ממש בדומה לתיעוד שלבי הייצור השונים ובנוסף אחסון הנתונים בעבור כל אצווה ואצווה בנפרד.

מחקר ופיתוח

ייעוץ במגוון תחומים כולל תכנון, מעבדות מחקר וחדרים נקיים, טכנולוגיות פיתוח, מצגות עסקיות למשקיעים, אסטרטגיה רגולטורית, ניתוח שוק, פרוטוקולי ניסויים קליניים, GLP, GCP, ISO 17025, כיול, CMC, הדרכות מקצועיות.

קרא עוד

תכנון והנדסה

תכנון מפעלים, חדרים נקיים ומעבדות, תיעוד הנדסי, הסמכה, בחירת טכנולוגיה, הנדסת תהליכים וולידציה תוך שילוב של ידע תאורתי, ניסיון פרקטי והבנה מעמיקה של הרגולציה והעקרונות הייחודיים המאפיינים את תעשיית הביומד ובהתאם לעקרונות ה- GxP.

קרא עוד

ייצור ואריזה

מייעצים בתכנון מתקני ייצור, פיתוח והנדסת תהליכי ייצור, בחירת הטכנולוגיה המתאימה ביותר, גמלון תהליכים, העברת טכנולוגיה, GMP, שיפור תהליכים, אופטימיזציה ושיפור ניצולת, הדרכות עובדים וולידציה לציוד, מערכות, תהליכי ייצור וניקיון.

קרא עוד

GXP, איכות וולידציה

מייעצים, מקימים, מלווים ומשדרגים מערכות לניהול איכות מסוגים שונים, מבצעים הדרכות וקורסים GMP, הטמעת עקרונות ה- GxP בחברה, ISO 13485, הבטחת איכות והכנה לביקורות רגולטוריות גלובליות תוך ביצוע ניתוח והערכת סיכונים וולידציה לציוד, מערכות, תוכנה, שיטות בדיקה, תהליכי ייצור וניקיון ועד לעמידה בהצלחה בביקורת.

קרא עוד

רגולציה ורישום

יעוץ רגולטורי ורישום תרופות, אמ"ר, CE Mark, תוספי תזונה וקוסמטיקה בישראל ובעולם, תוך בניית אסטרטגיה רגולטורית חכמה, סיוע בהכנת המסמכים והדרישות באופן מקצועי, בזמן קצר, התוויית המוצר, חיי מדף וגרפיקה, אישורי יבוא ופגישות עם הגופים הרגולטוריים ועד לקבלת אישור.

קרא עוד

תוכנה ומערכות

יעוץ בתחומי הבריאות הדיגיטלית, פיתוח תוכנות ואפליקציות רפואיות בהתאם לדרישות ה- 21CFR part 11/Annex 11/HIPAA/GDPR, ISO 13485/27001/27799, CE marking, Risk Assessment, וריפיקציה וולידציה לתוכנה ומערכות בקרה ועד לקבלת אישור שיווק.

קרא עוד

מה זה נקי?

ה-Guidelines של ה-FDA אינם מציינים רמה כמותית של שאריות (חומר פעיל, חומרי ניקיון וכדומה) הנותרות לאחר תהליכי הניקיון. לעומת זאת, ה-FDA כן מציין כי שאריות אלה, באם קיימות, לא בהכרח אמורות להוריד את איכות המוצר המיוצר באותו ציוד לאחר מכן. כתוצאה מכך, חברות ביו-פרמצבטיות אמצו להן סטנדרטים משל עצמן בהן הן משתמשות על מנת להעריך את איכות תהליכי הניקיון.

החלק הראשוני והבסיסי ביותר לשם הערכת איכות תהליך הניקיון הנו “Visual Inspection”. במקרים של שאריות חומרים בכלי הייצור, ניתן להשתמש בחלבון בשם ריבופלבין אשר מתיזים אותו על כל חלקיו הפנימיים כלי הייצור ותוך שימוש ב-UV, ניתן באופן ויזואלי להעריך את איכות הניקיון של כלי הייצור. בדיקת הריבופלבין נפוצה בשימוש כחלק מביצוע ולידציה לכלי הייצור ו/או לולידציית ניקיון לכלי הייצור.

בנוסף לבדיקות הריבופלבין, רמות הזיהום הלא מיקרוביאלי המותרות הנן עד ppm10 של כל חומר פעיל, או 1/1000 מהרמה היומית המותרת של חומר פעיל בפורמולציה של המוצר (המיוצר לאחר מכן).

כחלק מייצור רוטיני, נדרשת וריפיקציה להשלמת תהליך הניקיון. במערכות CIP הבדיקה היא פשוטה. מריצים את תהליך הניקיון עד אשר מי השטיפה מגיעים לאיכות של המים שהם השתמשנו בתהליך הייצור (Conductivity/Total organic carbon וכדומה). לשם כך, ניתן להשתמש בשיטות של Mass spectrometry או HPLC.

בשנים האחרונות, ישנן בדיקות אלטרנטיביות כגון IMS-Ion mobility spectrometry המאפשרות קבלת תוצאות ניקיון בזמנים קצרים הרבה יותר.

Sanitary design

שימוש בבדיקת הריבופלבין הנו חלק אינטגרלי מתכנון, ולידציה ובדיקת מערכות ה-CIP. יש לוודא כי כל פני השטח הפנימיים של ציוד וכלי הייצור, נשטפים היטב ע”י מערכת ה-CIP. במקרים מסוימים, ניתן לבדוק את מערכות ה-CIP רק לאחר התקנת המיכלים, האינסטרומנטים וכלי הייצור יחדיו. רק כך, ניתן לקבוע בוודאות האם המערכת פועלת כפי שנדרש. במקרים אחרים, יצרני מערכות CIP משתמשים בתוכנות מחשב על מנת לבצע סימולציה לגיאומטריה של כלי הייצור ולאופן התזת חומרי הניקיון של מערכת ה-CIP בכדי להעריך את תפקודו ואת תוצאות תהליך הניקיון הצפויות. לדוגמא, ניתוח לסימולציית אופן ההתזה, זמני התזה ויצירת חלקיקי התרסיס באמצעות ה-Spray ball הממוקם בתוך כלי הייצור, אשר מהווה חלק ממערכת ה-CIP.

ציוד המשמש לתהליכי ייצור ביו-פארמצבטיים צריך להיות מתוכנן עפ”י עקרונות ה-Sanitary design, זאת על מנת להעלות את ההסתברות כי תהליכי הניקיון יבוצעו בקלות יחסית ויובילו לרמת ניקיון באיכות הרצויה.

לדוגמא, חלק מעקרונות ה-Sanitary design מדגישים כי אזורים קשים לניקיון צריכים להיות מעטים ככל שניתן, תוך שימוש בפני שטח חלקים, ללא חריצים או חרירים אשר כולאים בתוכם מזהמים, אטומים, ישרים ומלוטשים כהלכה.

Sanitary design של ציוד מאופיין בעקרונות הבאים:

  • ציוד בעל שטח פנים חלק כגון זכוכית או נירוסטה בדרגת ליטוש מתאימה.
  • שימוש ב-Jet ball / Spray ball או כל רכיב ניקיון אחר מתאימים הן מבחינת סוג, מספר יחידות ומיקום, אשר באמצעותם חומרי הניקוי יגיעו לכל האזורים הקשים לניקוי ויאפשרו כיסוי מספק לאזור המנוקה.
  • ניקוז מושלם של נוזלים בציוד הייצור תוך מיקום נכון של פתח הניקוז ושימוש בשיפועים מתאימים.
  • שימוש בחומרי מבנה מתאימים וסניטריים (ציוד, מחברים, צנרת, שסתומים, פילטרים, רגשים, אטמים וכדומה) הן לתהליכי הייצור, הן לתנאי הייצור והניקיון והן לחומרי הניקוי.
  • גישה קלה לביצוע ניטור תהליכי הניקיון במיקומים הרצויים.
  • הגנה על הציוד הנקי מזיהומים לאחר תהליכי הניקיון.

ספסיפיקציות

המעבר של התעשייה הביו-פרמצבטית לשימוש בציוד ובתהליכי ניקיון מבוקרים אשר מספקים תוצאות הדירות ושעברו תהליך ולידציה בהצלחה, גרם להקפדה של יצרני ציוד CIP על נושאים כגון “Dead legs” , תכנון סניטרי ושיפועים מתאימים.

”Dead leg” הנו מצב שבו נוזל לא מנוקז במלואו ומצטבר בצינור או מצב שגורם לנגישות לא מספקת של חומרי ניקיון לאזורים מסוימים (בד”כ ללא שיפוע מתאים). אי התנקזותו של נוזל, תגרום לתהליכי הייצור ו/או הניקיון להיות לא אפקטיביים ויגרום לרוב לזיהומים (הן זיהום מיקרוביאלי והן זיהום צולב).

תכנון מערכת ה-CIP יכלול התייחסות לפרמטרים הבאים:

  • תכונות פיזיקליות וכימיות של המוצר/החומר שצריך לנקותו
  • תכונות פיזיקליות של פני השטח שיש לנקות
  • תכונות ספיחת המוצר/החומר לפני השטח של הציוד
  • תכונות פיזיקליות וכימיות של חומר הניקוי ומנגנון הפעולה שלו
  • התאמת הציוד לחומרי הניקוי ולתנאי תהליך הניקיון
  • הגדרת תהליכי קדם ניקיון והפרמטרים שלהם
  • הגדרת מס’ מחזורי הניקיון הנדרשים
  • בחירת מנגנון ההתזה או הערבול של חומרי הניקיון
  • הגדרת השיטה לניקוז ואלימינציה של חומרי הניקוי
  • הגדרת תהליך הייבוש לאחר הניקיון
  • הגדרת שמירת ניקיון הציוד בתום תהליך הניקיון ובזמן האחסון
  • מיקסום של זמן האחסון תוך שמירה על ניקיון הציוד

ביצוע ניקיון בשיטת CIP

שיטת הניקיון תבחר תוך התחשבות בפרמטרים כגון:

  • עקרונות הבניה והנדסת ציוד הייצור כולל חומרים ופני השטח
  • תכונות פיזיקליות וכימיות של החומר/המוצר שאת שאריותיו יש לנקות
  • קצבי זרימה של חומרי הניקיון
  • לחצי התזת חומרי ניקיון ועמידות ציוד הייצור בלחצים
  • סוג חומר הניקוי
  • ריכוז חומר הניקוי
  • טמפ’ חומר הניקוי
  • זמני פעילויות קדם ניקיון, הדגרה, ערבול/התזה, ניקוז ויבוש
  • זמן כולל לכל פעילות הניקיון
  • מהירויות ערבול של ציוד הייצור
  • נפחי תמיסות ניקוי ומים מטופלים בכל שלב ושלב בתהליך הניקיון

גבולות הפרמטרים יקבעו במסגרת תהליך ולידציית הניקיון.

ניקיון ציוד וכלים קטנים

לרוב, מערכות CIP מתאימות לניקיון ציוד ומערכות ייצור בסקאלה גדולה המכילות ציוד גדול ומאסיבי. עבור חלקים קטנים כגון כלי הכנה, מכסים, סוגרים, צנרת, מחברים וכדומה, רוב החברות מסתמכות על תהליכי שטיפה ידניים. תהליכי ניקיון מסוג זה גוזלים זמן רב וכמעט בלתי אפשריים לביצוע תקין של תהליכי ולידציית ניקיון. כמובן, שישנו ציוד ניקיון כגון מדיח המיועד לכלים קטנים בשיטת Clean On Place, אשר מבוצע בנפרד מציוד הייצור והופך את תהליכי הניקיון של הכלים הקטנים לאוטומטיים וניתנים לולידציה.

חומרי ניקיון ואיכותם

יש לקבוע ספסיפיקציות לאיכותם של חומרי הניקיון אשר בשימוש.

הספסיפיקציות צריכות להבחן ולהיות מתועדות כנדרש.

בקביעת הספסיפיקציות יש להתחשב בפרמטרים כגון:

  • זיהוי של חומר הניקיון
  • הרכב כימי
  • עומס מיקרוביאלי
  • ריכוז/חוזק
  • חיי מדף

לפרטים נוספים






For further details






ולידציית ניקיון

בולידציית ניקיון נבחר במצבי “Worst to clean” כגון:

  • מוצרים קשים לניקוי
  • רעילות שאריות חומרים
  • פני שטח קשים לניקוי
  • פרמטרים המקשים על ביצוע הניקיון בתום תהליך הייצור
  • פרמטרים המקשים על ביצוע הניקיון בתהליך הניקיון
  • אזורים קשים לגישה ולניקוי
  • Dead legs
  • צנרת המאופיינת במהירויות זרימה נמוכות
  • מכסה מיכלי ההכנה
  • חדירות שונות אל תוך מיכלי ההכנה
  • זמני הדגרת הציוד
  • זמני אחסון הציוד

יש לוודא כי כמויות חומרי הניקיון וריכוזים מתאימים יגיעו לכל חלקי הציוד המצריכים ניקיון.

כל הפרמטרים המשפיעים על תהליכי ה-CIP צריכים להיות מנוטרים ומתועדים וצריכים לעמוד בגבולות מוגדרים.

מערכת ייצור אשר מתקשה לעבור תהליכי ולידציית ניקיון בעבור מוצר מסוים, תצריך שימוש בציוד יעודי בעבור ייצור המוצר.

שיטות הדיגום המקובלות בולידציית ניקיון תלויות בסוג המוצר (תכונות פיזיקאליות וכימיות) ובמאפיינים הנדסיים של הציוד הנדגם.

לרוב, שיטת הדיגום תשלב בדיקה עינית (Visual Inspection), מי שטיפה ו-Swabs.

השיטות האנליטיות המקובלות לבדיקת הדוגמאות כוללות שיטות כגון:

HPLC, TLC, TOC, UV, pH, ion-strength, conductivity, osmotic pressure

יש לציין כי השיטות האנליטיות והמיקרוביאליות אשר משתמשים בהן, חייבות לעבור ולידציה בהצלחה.

היכולות להסרת זיהום מיקרוביאלי באמצעות תהליך ה-CIP הנה גם נושא אשר אמור להיבדק במסגרת תהליך הולידציה של המערכת. תהליך הולידציה אמור להוכיח מעל לכל ספק, כי תהליך ה-CIP אינו תומך בהתרבות מיקרואורגניזמים בזמן הניקיון, לאחריו וכמו כן באחסון ממושך של הציוד.

בעבור מוצרים אשר להם קיימת ספסיפיקציה בנוגע לאנדוטוקסינים, יש צורך לבדוק את רמות האנדוטוקסינים במסגרת הולידציה של מערכת ה-CIP.

פרוטוקולי הולידציה הנדרשים בעבור מערכת CIP:

  • Installation Qualification – פרוטוקול שמטרתו לוודא כי ציוד ה-CIP והמערכות הנלוות, סופקו והותקנו בצורה טובה, בהתאם לספסיפיקציות.
  • Operational Qualification – פרוטוקול שמטרתו לוודא כי הציוד המותקן והמערכות פועלים כנדרש  .
  • Performance Qualification – פרוטוקול שמטרתו לוודא כי הציוד ה-CIP המותקן והמערכות הנלוות מבצעים את פעולות הניקיון בגבולות הפרמטרים הרצויים, תוך השגת איכות הניקיון הרצויה ועמידה במפרטים וזאת תוך כדי שימוש והדמיית מצבי “Worst case” ו-”Worst to clean locations”.

מאמר זה נכתב ע"י ערן יונה CEO, מומחה GXP וטכנולוגיות יצור

למעלה מ- 20 שנות ניסיון רב-תחומי מתעשיות הפארמה והמדיקל

אנו בחברת Bio-Chem מייעצים כבר יותר מ- 13 שנה לחברות ביו-מד.

לייעוץ בנושא וולידציה וניהול סיכונים, פנו אלינו.

ליצירת קשר לחץ כאן

072-2337710

[email protected]

מאמרים אחרונים

לעוד מאמרים שכתבנו עבורך

מזמינים אותך ליצור קשר

צור קשר





WhatsApp chat