מוצרים אספטיים וסטריליים בתעשיה הביו-פארמצבטית

מוצר סטרילי הנו מוצר הנקי ממיקרואורגניזמים חיים ולרוב יעבור תהליך עיקור באריזתו הסופי (עיקור בחום, קיטור, קרינת גמא, אתילן אוקסיד וכדומה). מוצר אספטי הוא מוצר אשר מסיבות שונות (כגון: יציבות המוצר, רגישות לחום, רגישות לקרינה ועוד), לא ניתן לבצע לו עיקור סופי. בשל כך, מוצר כזה אמור לעבור תהליכי הכנה ומילוי, בתנאים אשר ישמרו על המוצר סטרילי, לאורך תהליך ייצורו עד למילוי ופיקוק.

מקורות זיהום הנפוצים בסביבת הייצור והמילוי נחלקים לשלוש קבוצות עיקריות: אדם, מים ואוויר. הגורם האנושי מהווה את גורם הזיהום המשמעותי ביותר בייצור אספטי ועל כן בנוסף לולידציית לבוש של עובדים המשתתפים בייצור אספטי, יש לבצע דיגום שוטף ובתדירות מוגברת.

המאמר עוסק בחדרים נקיים, כיצד לטפל בחומרי ניקיון וחיטוי, מהו תהליך Media Fill, מהם כללי הלבוש וההתנהגות בתהליכי יצור מוצרים אספטיים ועוד.

מהם מוצרים סטריליים ואספטיים?

ייצור מוצרים סטריליים בתעשייה הפרמצבטית, מצריך התייחסות מיוחדת בשל הצורך למזער את הסיכוי (והסיכון) לזיהומים מיקרוביאלים, פיזיקליים (לדוגמא חלקיקים) ופירוגניים במוצרים השונים. התוצאה הסופית, תלוייה במידה רבה במיומנות, בניסיון ובתהליך הדרכת והסמכת העובדים העוסקים בייצור המוצרים הסטריליים והאספטיים.

לפונקציית אבטחת האיכות בארגון חשיבות רבה. סוג ייצור שכזה מצריך הקפדה על שימוש בשיטות ובציוד שעברו תהליכי ולידציה קפדניים וכן עבודה על סמך שיטות ייצור, נהלים מסודרים, זמני תהליך ושיטות בדיקה מיקרוביאליות שעברו ולידציה.

שמירת תכונות הסטריליות של המוצר, במסגרת עקרונות ה-GMP, חייבת להיות מובטחת ומבוקרת לאורך כל תהליך הייצור, החל מקבלת חומרי הגלם ואיחסונם, דרך שלבי הייצור, הסינון, הסטריליזציה וכלה בביצוע פעילויות המילוי והפיקוק, כמו גם בביצוע הדיגום לשם בדיקות בתהליך והבדיקות הסופיות של המוצר המוגמר.

עפ”י עקרונות ה-GMP אין זה מקובל להסתמך על שלבי העיקור הסופי (באם קיימים). על מנת לקבל מוצר איכותי ובטוח לשימוש, יש צורך לבקר את רמות הזיהום לאורכו של כל תהליך הייצור, ולמזער את גורמי הזיהום הפוטנציאליים. מוצר סטרילי הנו מוצר הנקי ממיקרואורגניזמים חיים ולרוב יעבור תהליך עיקור באריזתו הסופי (עיקור בחום, קיטור, קרינת גמא, אתילן אוקסיד וכדומה).

מוצר אספטי הוא מוצר אשר מסיבות שונות (כגון: יציבות המוצר, רגישות לחום, רגישות לקרינה ועוד), לא ניתן לבצע לו עיקור סופי. בשל כך, מוצר כזה אמור לעבור תהליכי הכנה, מילוי ולעיתים אריזה, בתנאים אשר ישמרו על המוצר סטרילי, כבר משלב קבלת חומרי הגלם ולאורך תהליך ייצורו עד למילוי ופיקוק.

ייצור מוצר אספטי אשר יעמוד בכל הסטנדרטים הנדרשים הנו אתגר מורכב, הן עבור חברות קטנות והן עבור חברות גדולות המשתמשות בדר”כ בטכנולוגיות ייצור ומילוי אספטי מתקדמות.

מקורות זיהום

מקורות זיהום הנפוצים בסביבת הייצור והמילוי נחלקים לשלוש קבוצות עיקריות:

• אדם – גוף האדם, מערכת הנשימה והעור מכילים סוגים רבים של מיקרואורגניזמים באופן טבעי.
• מים – רטיבות, לחות, פעילויות ניקיון ריסוס והתזה, פתחי ביוב וניקוז.
• אויר – חלקיקים בגדלים וסוגים שונים המצויים באויר, אשר מקורם הנו חיצוני או כתוצאה מהתפוררות חומרי מבנה או חלקי מכונות בחדר הנקי עצמו.

לרוב, חלקיקים בתוך החדר יכילו מיקרואורגזנימים אשר עלולים לזהם את הסביבה ואת המוצר.

נבחין בשתי עובדות מעניינות:

• חלקיק בגודל 5µ נופל 29 ס”מ במשך 10 דקות
• חלקיק בגודל 0.5µ נופל 2 ס”מ במשך 10 דקות

המשמעות היא כי חלקיקים הנמצאים בחדר הנקי, מהווים גורם זיהום, גם לאחר פרק זמן ממושך לאחר התפרצותם ומכאן החשיבות לבקרה על גודל ורמת החלקיקים בתוך החדר הנקי.

הגורם האנושי מהווה את גורם הזיהום המשמעותי ביותר בייצור אספטי. במטרה להקטין את הסבירות לזיהומים שמקורם בעובדים יש להקפיד על שגרת עבודה הכוללת:

• תוכנית הדרכות והסמכות מסודרת של עובדי ייצור האספטי
• ולידציית לבוש של העובדים במתקן האספטי
• לימוד ותרגול טכניקות ייצור אספטי
• לימוד והבנת עקרונות מיקרוביולוגיה, זנים ותכונות של מיקרואורגניזמים נפוצים בייצור אספטי
• לימוד וישום עקרונות ניקיון וחיטוי
• לימוד וישום כללי התנהגות בתוך החדר הנקי

למחלקת אבטחת איכות תפקיד כבד וחשוב בארגון העוסק בייצור מוצרים אספטיים. בנוסף לשלל הפעילויות עליהן אחראית המחלקה, עליה לוודא כי :

• קיימים מסמכים מבוקרים ומרכז תיעוד מסודר
• המבנה ארגוני נכון והגדרות התפקיד מתאימות
• ביצוע תהליכי ניהול סיכונים ו – Risk analysis
• ולידציה לתשתית, ציוד ותהליכי הייצור

איזורי ייצור וחדרים נקיים

על איזורים המוגדרים כ-”קריטיים” בתהליכי הייצור והמילוי לעמוד בקלסיפיקציה של “Grade A”, אשר במסגרתה תבוצענה פעילויות כגון מילוי ויאלים/בקבוקים/מזרקים, פיקוק, ביצוע חיבורים אספטיים וכדומה. רצוי לבצע בדיקת חלקיקים באיזולטור או בחדר “Grade A” באופן רציף ובהתאם לממצאי תהליך ה-Risk Analysis שבוצע קודם לכן.

איזורי תמך יעמדו בקלסיפיקציה של לפחות “Grade B”, אשר במסגרתה תבוצענה פעילויות כגון הכנה אספטית (לא כולל ביצוע שלב פילטרציה באם קיים). ההפרדה בין שתי קלסיפיקציות חדר שונות, מבוצעת בין היתר באמצעות משטר לחצים מתאים ו-Air locks, הנדרש במקרים של פתיחת דלתות, כניסת עובדים, הכנסה והוצאת ציוד אל ומחוץ לחדר הנקי וכדומה.

חומרי ניקיון וחיטוי

חומרי ניקיון וחיטוי אשר משתמשים בהם בייצור אספטי, יעברו וריפיקציה / ולידציה במטרה להוכיח כי הם נקיים מזיהום מיקרוביאלי בזמן השימוש. על אף כי חומר חיטוי אמור להיות נקי ממיקרואורגניזמים, ישנם מיקרואורגניזמים המפתחים עם הזמן עמידות כנגד חומרי חיטוי. מומלץ לבצע סינון בפילטר (0.22µm) לתמיסות החיטוי.

יש לבצע וריפיקציה / ולידציה לבחינת יעילות הניקיון / החיטוי ואופן השימוש בתמיסות ניקיון וחיטוי, אשר במסגרתה יש לקבוע גם את תאריך התפוגה של תמיסות אלה. יש לבדוק המצאות חומרי ניקיון וחיטוי בכלים ובציוד המנוקה ובמוצר עצמו, על מנת להוכיח כי השאריות של חומרי חיטוי וניקיון יורדות אל מתחת לסף מוגדר. אופן שטיפת חלקים וכלים יעבור תהליך ולידציה אשר יוכיח בין היתר הפחתה של לפחות 99.9% אנדוטוקסינים.

דיגום עובדים

בנוסף לולידציית לבוש של עובדים המשתתפים בייצור אספטי, יש לבצע דיגום שוטף בתדירות של לפחות אחת למשמרת אשר כולל: דיגום כפפות, מסכה, חזה, מרפקים וכו. במידה וישנה יציאה של עובדים את החדר, יש להגדיל את תדירות הדיגום בהתאמה.

ולידציה

ציוד, כלים, בקבוקים ופקקים, פילטרים וכו’, אשר עוברים סטריליזציה יש לעקר בתהליך סטריליזציה אשר עבר ולידציה. יעילות תהליך הסטריליזציה תיבחן תוך שימוש באינדיקטורים ביולוגיים ופיזיקליים מתאימים. יש להעביר מערכות CIP ו-SIP תהליך ולידציה לצורך בחינת אפקטיביות תהליכי חיטוי ונקיון.

Media Fill

סימולציה מלאה של תהליכי הייצור והמילוי האספטיים. מטרת תהליך ה-Media Fill הנה “לאתגר” את תהליך הייצור מתחילתו ועד סופו, כולל מגע ישיר בין ציוד הייצור למוצר. גודל אצוות ה-Media Fill צריך להיות זהה לגודל אצוות המוצר האספטי ובו בזמן להכיל מינימום מסויים של יחידות מילוי (בד”כ כ-5,000 יחידות, לרוב בייצור אצוות למחקרים קליניים) בכדי לייצג נאמנה את הסיכונים הכרוכים בייצור אספטי.

על כל עובדי המשמרת להשתתף בתהליך הסימולציה. לכל אורכו של תהליך הייצור והמילוי, גם אם הוא מיוצר בשלוש משמרות ביממה. במהלך הסימולציה, יש לתרגל את/ לעבור על כל ההפרעות הפוטנציאליות שיכולות להתעורר בתהליך הייצור: טיפול בתקלות, הפסקות וכו’. משך הסימולציה צריך להיות ארוך יותר ביחס לייצור אצווה מסחרית/קלינית רגילה.

שימוש באיזולטורים למטרות ייצור אספטי, הנו דבר מקובל מאוד בתעשייה הפרמצבטית. משתמשים באיזולטורים במגוון רחב של פעילויות, כולל ייצור מוצרים להזרקה בנפחים קטנים וגם בנפחים גדולים, ליופיליזטים, אבקות, מוצרים משולבים, מכשור רפואי וכמו כן מילוי נוזלים לתוך בקבוקונים.

חשוב להקפיד כי באיזור האיזולטור ימוקמו כלים וציוד בצורה שתאפשר זרימת אויר למינרית חד-כיוונית בלא הפרעה, דרך האיזור הקריטי של הפעילות האספטית. הלחץ באיזולטור ביחס לסביבה צריך לעמוד על 17.5Pa לפחות, זאת בכדי למנוע מצב אפשרי של חדירת זיהומים מסביבת העבודה לאיזורים בהם מבוצעת פעילויות המוגדרות כקריטיות.

יש להקפיד כי פעילות כגון שטיפת בקבוקונים ופקקים יבוצעו במכונות אשר שוהות באל לחץ ואטומות ככל שניתן ביחס לסביבה ולחדירת מזהמים. הזרמת אויר תבוצע אך ורק דרך פילטר HEPA. מטרת פעילות השטיפה הנה ניקיון הכלים, הסרת חלקיקים והורדת ריכוזי האנדוטוקסינים.

טכנולוגיות ייצור אספטי מתקדמות ובקנה מידה תעשייתי, כוללות איזולטורים ענקיים אשר בתוכם ממוקמות מערכות אוטומטיות, אלקטרוניות, אופטיות ורובוטיות משוכללות, המאפשרות ייצור מוצרים אספטיים ללא מעורבות גורם אנושי בשלבי הייצור השונים בפרט ומעורבות מינימלית של גורם אנושי בתהליכי הייצור האספטי בכלל.

טיפים ליישום במסגרת ייצור אספטי

• הטענה ופריקת ויאלים אל ומתוך הליופילייזר צריכה להתבצע בזהירות, עם מינימום התערבות של העובד תוך הקפדה על פריקת הליופיליזט כאשר הוא אטום, אל תוך חדר נקי או חופה למינרית
• שימוש בניירת ייצור העשויה מנייר נטול סיבים אשר עבר סטריליזציה לפני הכנסתה לחדר הנקי
• צילום תהליכי הייצור למטרת ביצוע אפקטיבי יותר של חקירה בעת הצורך
• שימוש בחומרי ניקיון וחיטוי מסוננים
• החלפה תקופתית של סוג חומרי ניקיון וחיטוי ובדיקת האפקטיביות שלהם