פיתוח תרופות ניסיוניות, רגולציה והגשת IND ל-FDA לניסוי קליני בפאזות 1 עד 3, ייצור, ולידציה ו-GMP ועד NDA ואישור שיווק

פיתוח תרופות ניסיוניות, רגולציה והגשת IND ל-FDA לניסוי קליני בפאזות 1 עד 3, ייצור, ולידציה ו-GMP ועד NDA ואישור שיווק

2020-08-11T12:32:28+00:00דצמבר 19th, 2015|

תהליך פיתוח של תרופות חדשות הינו הליך ממושך ויקר. שלבי המחקר הראשוניים, עוסקים בעיקרם בתהליכי איתור החומר הפעיל, פיתוח התרופה, פורמולציה ראשונית וביצוע ניסויים פרה-קליניים על חיות מודל. במידה והתוצאות נראות מבטיחות, נתקדם לשלב הכולל בין היתר ניסויים בבני אדם (בריאים/חולים). שלב קליני זה, מטבעו, כרוך במידה רבה של סיכון וחשיפת הנסיינים לתופעות לוואי, אשר לעיתים הנן קשות מאוד על אף העובדה כי הניסויים מבוצעים תחת השגחה רפואית קפדנית.

קיימים מספר שלבים בתהליך פיתוח תרופה חדשה. גילוי חומר או תרופה חדשים, ניסויים פרה-קליניים (טרום-קליניים), הגשה ואישור IND, ניסויים קליניים, הגשת ואישור NDA וקבלת אישור לשיווק של התרופה החדשה. על הניסויים הקליניים לעמוד בכל דרישות ה-GCP וה-GMP שכן התרופה נבדקת על בני אדם ויש לנקוט בכל האמצעים ולעמוד בכל הדרישות הרגולטוריות מחד ולשמור על בטיחותם ובריאותם של המטופלים מאידך וכמו כן, ליישם את הדרישות הקשורות להבטחת איכות, תיעוד וולידציה. היות ובשלבים קליניים מתקדמים, מספר החולים יכול להגיע למאות ואף לאלפים, יש לוודא כי גמלון תהליך הייצור מבוצע כנדרש ובהתאם לעקרונות ה-GMP.

המאמר מסביר בהרחבה את השלבים השונים בתהליך פיתוח תרופה חדשה, מהו תהליך אישור מזורז לתרופה? מה כוללים כל אחד מהשלבים השונים של הניסויים הקליניים בפאזות השונות? ועוד.

השירותים שלנו

הגשת בקשה לתרופה חדשה

בכדי לעבור לשלב הניסויים הקליניים בפיתוח תרופה חדשה, עם סיום שלב הניסויים הפרה-קליניים, יש להגיש בקשה לתרופה חדשה מרשויות הבריאות הרלוונטיות כגון ה-FDA ,IND New Drug Application או/ו CE, CAT- Clinical Trail Application אשר תכיל בין היתר מסמכים משלב הניסויים הקליניים. הכנת המסמכים הנדרשים נעשית בהתאם לחוברת הדרכה לחוקר בה הרופאים והחוקרים הקליניים מפרטים בפני הועידה המוסדית (IRB Institutional Board) את כל השפעות התרופה ותופעות הלוואי שלה. ה-FDA דורש מילוי והגשת טופס 1572 עבור כל רופא/חוקר קליני המשתתף בניסוי. מעבר לכך, יש צורך גם בטופסי הסכמה (כפי שמפורט ב-21 CFR סעיף 50), סקירה של הועידה המוסדית (IRB), אישור ודיווח כפי שמתבקש ב-21 CFR סעיף 56. הניסוי הקליני יבוצע בהתאם לגרסת פרוטוקול עדכנית ומאושרת בלבד. כל שינוי בפרוטוקול חייב להתבצע באופן מבוקר ולקבל את אישור כל הגורמים כולל החברה מפתחת התרופה. כל רישום הניסויים חייב להיות מתועד בסטנדרט GDP-Good Documentation Practice ומבוקר באופן התואם את הדרישות כפי שמפורטות ב-21 CFR חלק 312.

תהליך פיתוח תרופות

תהליך פיתוח של תרופות חדשות, תרופות ביולוגיות או מיכשור רפואי הוא הליך ממושך של 2-15 שנים בעלויות של עד ביליון דולר (משך התהליך עבור מכשור רפואי הנו 2-4 שנים). שימוש בתרופה חדשה תמיד כרוך במידה מסוימת של סיכון ותופעות לוואי. על כן, מטרת הסקירה שתבוצע ע”י צוות ה-FDA היא לבדוק את יתרונות השימוש בתרופה באוכלוסיית המטרה למול אותם סיכונים הקיימים בשימוש בתרופה ובהשוואה לחלופות הקיימות בשוק. קיימים מספר שלבים בפיתוח של תרופות חדשות:

  • גילוי חומר או תרופה חדשים
  • ניסויים פרה-קליניים (טרום-קליניים)
  • הגשה ואישור IND
  • ניסויים קליניים
  • הגשת ואישור NDA
  • שיווק של תרופה חדשה

שלבים בתהליך הניסויים הקליניים

שלב 1 (Phase 1)

זהו השלב הראשון בתהליך בו נבחנת התרופה הניסיונית החדשה בבני אדם. בשלב זה, נבדקת התרופה על 20-80 מתנדבים בריאים או על חולים אנושים. שלב זה נמשך בין 6-12 חודשים ובמסגרתו תבחן הבטיחות בשימוש בתרופה, הרעילות, תופעות לוואי, הספיגה, הפיזור, ההפרשה והמטבוליזם של התרופה בגוף (ADME), במטרה לקבוע את רמות הפרמקוקינטיקה (מידת החשיפה לריקמות הגוף וההשפעה עליהן) בכדי לבחון את המינונים המומלצים וההשפעות הבין תרופתיות. Phase I יכלול בדיקת מינונים מומלצים ע”י בחינה של מינון יחיד למול מינונים רבים ועד למינון המקסימאלי המומלץ לשימוש תוך איסוף נתונים ובניית פרופיל הבטיחות של התרופה. שלב 1 הוא ניסוי פתוח, בו הן החוקרים והן המשתתפים יודעים את אשר הם מקבלים, ואין שימוש במתודולוגיות של “ניסויים עיוורים” (בו המידע אינו נגיש עבור המשתתפים ו/או עבור החוקרים). ברוב המקרים מבוצע שלב זה במרכז רפואי אחד. שלב 1 חייב לעמוד בתנאים הנדרשים ע”פ הסטנדרטים המפורטים ב-GCP-Good Clinical Practice וב-GMP-Good Manufacturing Practice היות והתרופה ניתנת לבני אדם. שלב 1 חייב לעמוד בכל ההנחיות והדרישות הקשורות להבטחת איכות, תיעוד, ואלידציה וסטנדרטים נוספים של ה-GxP

שלב 2 (Phase 2)

שלב זה לא ייצא לפועל ללא הצלחה של השלב הראשון בניסויים הקליניים. בשלב זה התרופה החדשה תנוסה על 50-300 אנשים חולים במחלה בה התרופה הניסיונית אמורה לטפל. התהליך נמשך בין שנה לשנתיים ומטרתו לאמוד את רמת הבטיחות, ע”פ ניטור תופעות הלוואי בקרב המטופלים בטווח הזמן הקצר, רמות היעילות של התרופה כתגובה למינונים שונים הניתנים במסגרת הניסוי ומידת הסיכון בשימוש. בשלב זה ייבחן טווח המינונים אשר נבחר ע”ס הניסוי הראשון. בסוף שלב 2, החברה המפתחת את התרופה הניסיונית תדע האם התרופה החדשה פועלת על חולים ע”פ המצופה (יעילות) והאם היא עומדת בדרישות ה-FDA. מכיוון ששלב 2 מבוצע על פציינטים הנושאים את המחלה כנגדה אמורה התרופה לפעול, חולים אלו עשויים לצאת נשכרים מהתהליך. עבור לא מעט תרופות ניסיוניות הנמצאות בשלבים קליניים, במיוחד עבור מחלות אשר אין להן תרופה בשוק, ישנו ביקוש רב להשתתפות בניסויים מצד חולים ובני משפחותיהם. שלב 2 של הניסויים הקליניים הוא מבחן “כפול סמיות” (Double blind), בו גם החוקרים/רופאים וגם הנבדקים אינם יודעים האם הם מקבלים את התרופה הנבדקת או את הביקורת (פלסבו). ניסוי שלב 2 יכלול אף ביקורת חיובית של מוצר מסחרי המטפל באותה המחלה (באם קיים). שלב זה, להבדיל מקודמו, מבוצע במספר מרכזים רפואיים שונים. תוצאות הטיפול בתרופה הניסיונית יושוו בין המטופלים המקבלים את התרופה לאלו המטופלים עם תרופה מסחרית בהתוויה דומה ו/או לעומת מטופלים המקבלים פלסבו (תרופת דמה). בשלב זה, מנטרים ומעריכים את תופעות הלוואי בטווח הזמן הקצר. שלב 2 חייב לעמוד בתנאים הנדרשים ע”פ הסטנדרטים המפורטים ב-GCP-Good Clinical Practice וב-GMP. שלב 2 חייב לעמוד בכל הסטנדרטים והדרישות הקשורות להבטחת איכות, תיעוד, ולידציה וסטנדרטים נוספים של ה-GxP. היות שבשלב זה מספר הפציינטים המשתתפים בניסוי יכול להגיע למאות, יש לוודא כי גמלון תהליך הייצור בוצע כהלכה ועומד בסטנדרטים הנדרשים בהתאם לעקרונות תנאי יצור נאותים (GMP). בנוסף גם תידרש הנדסת תהליך הייצור אשר תבוצע ע”פ עקרונות ה-GEP-Good Engineering Practice על מנת לייצר מוצר בטוח לשימוש, איכותי, בעל זהות, טוהר וחוזק מתאימים גם בעבור יצור בסקאלה גדולה לניסוי הקליני. לעיתים, מומלץ לשקול שינויים בטכנולוגיות הייצור בשלב זה, תוך חשיבה ומיקוד על תהליכי הייצור וגודל האצוות שידרש בעתיד. ניסוי שלב 2, יבוצע במרכזים רפואיים שונים ויצריך ולידציה לציוד הייצור, תהליכי הייצור, ההתוויה, האריזה, שרשרת האספקה, הובלה, איחסון ומשלוח.

שלב 2A ושלב 2B

קיימים שני תתי שלבים:

  • שלב 2A – המשכיות של שלב 1 ומבוצע על חולים בריאים ומהווה הוכחת היתכנות של הניסוי.
  • שלב 2B – ניסוי קליני מבוקר על חולי המטרה.

בתום שלב 2, מומלץ כי החברה המפתחת תיפגש עם ה-FDA על מנת לקבל אינפורמציה לקראת הערכות לשלב 3 של הניסוי הקליני (Phase 3).

שלב 3 (Phase 3)

שלב 3 לא ייצא לפועל ללא הצלחה שלב 2 (Phase 2) של הניסויים הקליניים, אלא רק לאחר שיעילות התרופה הוכחה באופן ברור. המטרה של שלב 3, היא לספק נתונים סטטיסטיים בעלי רמת מובהקות גבוהה המעידים על היעילות והבטיחות בשימוש בתרופה הניסיונית החדשה. במסגרת שלב 3 התרופה הניסיונית תיבדק על מאות עד אלפי חולים במחלה האמורה והוא יימשך בין שנתיים עד שלוש שנים. בשלב זה, יהיה ניתן לאמוד באופן מובהק את יעילותה ובטיחותה של התרופה הניסיונית תוך הסתמכות על 2-4 ניסויים מרכזיים מכריעים. במהלך שלב 3 תבדק התרופה הניסיונית בפורמוצליה הסופית שלה תוך שימוש בעלון לרופא אשר יכיל את האינפורמציה הבסיסית אשר תופיע על תוויות המוצר/התרופה ועל העלון למשתמש (פציינט/רופא). הניסוי בשלב 3 יהיה ניסוי “כפול סמיות” (Double blind), כך שגם הרופאים וגם המטופלים אינם יודעים מהו סוג הטיפול אותו הם מקבלים, אם בכלל. במהלך הטיפול תבדק התרופה כנגד תרופת דמה, פלצבו וכנגד מוצרים מסחריים קיימים אחרים בשוק בעלי ההתוויה דומה. במהלך הניסויים הקליניים של שלב 3, חשוב שהחולים המשתתפים בניסוי ייצגו באופן מרבי את אוכלוסיית המטרה של החולים האמורים לקבל את התרופה. באופן זה, המחקר הקליני, אשר יבוצע במס’ מדינות שונות, יוכל להמחיש את היתרונות למול הסיכונים בשימוש בתרופה החדשה וניתן יהיה לבצע אופטימיזציה למינונים המדויקים ולזמני מתן התרופה וזאת בהסתמך על הנתונים שיאספו במסגרת שלב זה. המידע הרלוונטי שיתקבל ישמש לאחר מכן לעריכת ההתוויה ועלון המשתמש של התרופה באריזה המשווקת. שלב 3 (Phase 3) יהיה ארוך יותר בהשוואה לשלבים הקודמים בניסויים הקליניים. שלב 3 הנו שלב מבוקר ומתוכנן היטב אשר במסגרתו, עבור התרופה הניסיונית:

  • יבדקו מינונים ומשטרי טיפולים שונים
  • הניסוי ייערך על חולים הנמצאים בשלבים שונים של המחלה
  • הניסוי ייערך על אוכלוסיות יעד מגוונות
  • הניסוי יסתיים בנקודות סיום שונות

הניסוי בשלב זה, צריך לעמוד בכל דרישות ה-GCP-Good Clinical Practice ו-GMP שכן התרופה נבדקת על בני אדם. כמו כן, ישנה הקפדה יתרה על הסטנדרטים והדרישות הקשורות להבטחת איכות, תיעוד, ואלידציה ואספקטים נוספים של ה-GxP. מכוון שבשלב זה, מספר החולים יכול להגיע למאות עד אלפים, יש לוודא כי גמלון תהליך הייצור מבוצע כנדרש ובהתאם לעקרונות ה-GMP (תנאי יצור נאותים). בנוסף גם תידרש הנדסת תהליך שתבוצע ע”פ עקרונות ה-GEP-Good Engineering Practice על מנת להגיע למצב של יצור מוצר בטוח לשימוש, איכותי, בעל זהות, טוהר וחוזק מתאימים גם בעבור יצור בסקאלה גדולה. לעיתים, יש לשקול שינויים או שיפורים בטכנולוגיות הייצור בשלב זה, תוך חשיבה ומיקוד על תהליכי הייצור העתידיים. באם לחברה אין יכולת לתמוך בתהליך ייצור בסקאלה גדולה תוך עמידה בסטנדרט GMP הנדרש, יש לשקול לייצר את התרופה אצל קבלן משנה מנוסה אשר עבר את הביקורות המתאימות ומתחזק מערכת איכות ו-GMP ברמות הנדרשות. הניסוי מבוצע במרכזים רפואיים שונים ויצור התרופה מחייב לבצע ולידציה לתשתיות, ציוד יצור, תהליכי הייצור, ההתוויה, האריזה, שרשרת האספקה, הובלה, איחסון, משלוח, שיטות אנליטיות, ניקיון, תוכנה וכדומה. בשלב זה יאסף מידע ראשוני תומך הנדרש לשם הגשת NDA לאישור שיווק התרופה ל-FDA.

שלב 3A ושלב 3B

גם בשלב זה קיימים שני תתי שלבים. שלב 3B, לפעמים ידוע גם כשלב 4, זהו שלב המתקיים לאחר שאושר ה-NDA עבור התרופה ובמסגרתו ממשיכים את הניסוי בכדי לאסוף מידע נוסף על התרופה החדשה שלרוב כבר משווקת. על סמך המידע המצטבר בשלב זה, ניתן יהיה לשנות או לעדכן את תווית התרופה ע”פ דרישת ה-FDA היות ונתונים נוספים בדבר יעילות ותופעות לוואי יצטברו בתקופה האמורה. שלב זה לעיתים יכול להמשך לאחר אישור שיווק התרופה או כשלב מותנה לאישור התרופה. הניסוי בשלב זה בודק את התרופה למול המתחרים שלה בשוק, המצב הבריאותי של החולים, תופעות באוכלוסיות מיוחדות, אירועים ותקריות, תופעות לוואי בגין שימוש ממושך בתרופה, איכות חיי הפציינטים וכל מידע רלוונטי נוסף.

מחקר ופיתוח

ייעוץ במגוון תחומים כולל תכנון, מעבדות מחקר וחדרים נקיים, טכנולוגיות פיתוח, מצגות עסקיות למשקיעים, אסטרטגיה רגולטורית, ניתוח שוק, פרוטוקולי ניסויים קליניים, GLP, GCP, ISO 17025, כיול, CMC, הדרכות מקצועיות.

קרא עוד

תכנון והנדסה

תכנון מפעלים, חדרים נקיים ומעבדות, תיעוד הנדסי, הסמכה, בחירת טכנולוגיה, הנדסת תהליכים וולידציה תוך שילוב של ידע תאורתי, ניסיון פרקטי והבנה מעמיקה של הרגולציה והעקרונות הייחודיים המאפיינים את תעשיית הביומד ובהתאם לעקרונות ה- GxP.

קרא עוד

ייצור ואריזה

מייעצים בתכנון מתקני ייצור, פיתוח והנדסת תהליכי ייצור, בחירת הטכנולוגיה המתאימה ביותר, גמלון תהליכים, העברת טכנולוגיה, GMP, שיפור תהליכים, אופטימיזציה ושיפור ניצולת, הדרכות עובדים וולידציה לציוד, מערכות, תהליכי ייצור וניקיון.

קרא עוד

GXP, איכות וולידציה

מייעצים, מקימים, מלווים ומשדרגים מערכות לניהול איכות מסוגים שונים, מבצעים הדרכות וקורסים GMP, הטמעת עקרונות ה- GxP בחברה, ISO 13485, הבטחת איכות והכנה לביקורות רגולטוריות גלובליות תוך ביצוע ניתוח והערכת סיכונים וולידציה לציוד, מערכות, תוכנה, שיטות בדיקה, תהליכי ייצור וניקיון ועד לעמידה בהצלחה בביקורת.

קרא עוד

רגולציה ורישום

יעוץ רגולטורי ורישום תרופות, אמ"ר, CE Mark, תוספי תזונה וקוסמטיקה בישראל ובעולם, תוך בניית אסטרטגיה רגולטורית חכמה, סיוע בהכנת המסמכים והדרישות באופן מקצועי, בזמן קצר, התוויית המוצר, חיי מדף וגרפיקה, אישורי יבוא ופגישות עם הגופים הרגולטוריים ועד לקבלת אישור.

קרא עוד

תוכנה ומערכות

יעוץ בתחומי הבריאות הדיגיטלית, פיתוח תוכנות ואפליקציות רפואיות בהתאם לדרישות ה- 21CFR part 11/Annex 11/HIPAA/GDPR, ISO 13485/27001/27799, CE marking, Risk Assessment, וריפיקציה וולידציה לתוכנה ומערכות בקרה ועד לקבלת אישור שיווק.

קרא עוד

ניסויים קליניים ומחקרים קליניים

ע”פ ההנחיות המופיעות ב-21CFR חלק 50 על הניסוי הקליני הניסוי להיערך בהסכמה מלאה של המשתתפים וכי המשתתפים מתנדבים מרצונם, מודעים להשלכות ולסיכונים ולאפשרויות הטיפול האחרות העומדות בפניהם. הועידה המוסדית IRB תבדוק את המידע ותפקח על הניסוי כך שהיא מבטיחה את ההגנה על החולים המשתתפים בניסוי הקליני. ההנחיות ב-FDA 21CFR חלק 312.32 וחלק 12 סעיף B, מפרטות כיצד החברה המפתחת צריכה לדווח על הסיכונים, תופעות לוואי, השפעות ואירועים חריגים בניסוי, כיצד לבקר את הניסוי, להפיץ ולאסוף את התרופה הניסיונית כך שכל המידע על התרופה הניסיונית החדשה מתועד ומייושם כנדרש לפי פרוטוקול הניסוי. בתום הניסוי הקליני, יאספו וינותחו כל הנתונים שהצטברו לאורכו של הניסוי, כולל כל המידע הרלוונטי, נתוני עבר ותוצאות הניסוי הקליני. מידע זה יועבר ל-FDA למרכז ה-NDA  או ה-BLA-Biologics License Application, כאשר מדובר על תרופה ביולוגית. הנתונים שיועברו, יכללו בין היתר, מידע שנאסף מניסויים פרה-קליניים שנעשו על בע”ח, ניסויים על בני אדם, נתונים על טכנולוגיית הייצור בה בחרה החברה לייצר את האצווה הקלינית ומידע על התווית המוצר. ה-FDA אמור להשיב לחברה החוקרת תוך 60 יום האם בכוונתו לבדוק את המידע שהוגש לו במסגרת הגשת ה-IND, במידה שהתשובה חיובית יקבע ה-FDA את אישורה או דחייתה של התרופה החדשה. תהליך אישור מזורז לתרופה ניסיונית (כפי שיפורט בהמשך) עשוי להמשך כשישה חודשים. היעד הסופי של הבקשה הינו המרכז לבחינה והערכה של תרופות CDER, שם יקבעו ע”ס האינדיקציה הטיפולית, לאיזה מחלקה יועבר התיק לטיפול ובדיקה ODE I, II, III, IV, V או VII. הפניית התיק למחלקה הייעודית, נעשית בהסתמך על המלצה של מומחים טכנולוגיים הבוחנים את הבקשה ובהתאם יקבע משכו של התהליך:

  • בחינה סטנדרטית- במידה ומדובר בתרופה חדשה אשר יש לה איכויות טיפול הדומות למוצרים הקיימים כבר בשוק.
  • תהליך מועדף/מזורז- כאשר מדובר על תרופה אשר יש לה יתרון בולט למול תרופות מתחרות הקיימות בשוק.

תהליך אישור מזורז

במקרים בהם מדובר בתרופה מצילת חיים ו/או שלא קיים טיפול משביע רצון בשוק, ב-FDA ישקלו את הבקשה לתרופה חדשה כתרופה “יוצאת דופן”, “מבטיחה” ועל כן תהליך הבחינה יהיה תהליך מזורז אשר יבוצע ע”י ה-CDER או CBER. המטרה של תהליך האישור המזורז הנה להניע את התהליכים לאישורה של תרופה ניסיונית (מצילת חיים/שאין למחלה כיום טיפול), בעלת יכולת טיפולית מבטיחה, באופן מואץ כך שהיא תגיע לשוק כמה שיותר מהר, באם תמצא בטוחה ויעילה. המרכזי ה-CDER/CBER הבוחנים את הבקשה יקבעו את בטיחותה ויעילותה של התרופה הניסיונית ע”ס נקודות הקצה בניסויים (clinical end point), ז”א יבוצע שימוש במרקר כלשהו אשר יהווה אינדיקציה להשפעת הטיפול/התרופה הניסיונית, וינבא את היתרונות הטיפוליים של התרופה, מבלי חובה להוכיח את הקשר בין המרקר הנבחר, לאינדיקציה הטיפולית. המרקר הנבחר למעשה מהווה תחליף לשימוש ב-Clinical end point.

מהו NDA?

NDA- New Drug Application, הוא בקשה המוגשת ע”י החברה (מפתחת התרופה) לאישור שיווקה בארה”ב. הבקשה כוללת את המידע והתוצאות מהמחקרים הפרה- קליניים והקליניים ומידע על תהליך הייצור והתווית המוצר. לקראת קבלת תוצאות שלב 3 בניסויים הקליניים, ייקבע מועד פגישה עם ה-FDA טרם הגשת בקשת ה-NDA. כפי שפורט במאמר זה, הבקשה תסתמך על 21CFR 314.101A ותכלול את כל המידע הנוגע לתרופה החל מתהליך פיתוחה הראשוני ע”פ הפירוט הבא:

  • תיאור ואפיון של החומר הפעיל והמוצר
  • מידע על המחקר הפרה-קליני ותוצאותיו
  • נתונים פרמקולוגים וטוקסיקולוגים
  • מידע פארמה-קינטי וספיגה ברקמות אדם
  • מידע על ניסויים קליניים בבני אדם ונתונים  – מידע על בטיחות המוצר משני מחקרים מבוקרים היטב על יעילות כולל נתונים
  • מבחנים סטטיסיים
  • מידע רפואי
  • נתוני CMC-Chemistry Manufacturing and Control בנוגע לייצור, בקרה, התוויה וכו.
  • שיטות ייצור וטכנולוגיות, בקרות, הבטחת איכות, GMP
  • התוויית המוצר
  • דוחות ונתונים על שימוש בתרופה הניסיונית
  • מידע על הפטנט – במידה וקיימת בלעדיות
  • תעודות יושר
  • חשיפת נתונים פיננסיים של החוקרים הקליניים

דחייה של ה FDA

דחייה של ה-FDA הנקראת RTF- Refusal To File יכולה לנבוע מכמה סיבות:

  • בקשה חסרה ולא מלאה  כנדרש
  • הבקשה אינה בפורמט הנדרש
  • השמטה של מידע ונתונים קליניים
  • חוסר בדוקומנטציה ו/או הצהרות על כך שניסויים הפרה-קליניים בוצעו לפי הסטנדרטים של ה- GLP-Good Laboratory Practice
  • חוסר בהצהרה שהניסויים הקליניים נעשו בהסכמה כנדרש ולפי דרישות ה-IRB
  • כאשר כבר הוגשה ל-FDA בקשה לאותה תרופה ניסיונית במסגרת אחרת

בחינה ע”י צוות NDA של ה-FDA

הצוות הבוחן את הבקשה יקבע האם הבקשה עומדת בכל התנאים הנדרשים ואם כן, מאשר את הבקשה ולמעשה מאשר כי כל המחקרים הקליניים הסתיימו ובוצעו באופן מבוקר וסיפקו מידע והוכחות על יעילותה של התרופה ובטיחות השימוש בה, תחת המינונים ואופן השימוש אשר מפורטים על ההתוויה.

הרכב הצוות ה-NDA הבוחן את הבקשה

  • מנהל פרויקט
  • פקיד רפואי-רופא אשר יעריך ויבחן את תוצאות הניסויים הקליניים, הסיכונים ותופעות הלוואי
  • כימאי-יעריך ויבחן את שיטות הייצור, הבקרה (CMC) היציבות והאריזה ע”מ להבטיח שהתרופה שומרת על יציבותה לאורך חיי המדף וכי תהליך הייצור שלה הנו הדיר ומבוקר.
  • מיקרוביולוג-יעריך ויבחן את הנתונים, הסיכונים והתוצאות המיקרוביולוגיות ואת השפעתן על החולה
  • סטטיסטיקאי-יעריך ויבחן את תכנון הניסוי, את המבנה והולידיות של המבחנים הסטטיסטיים במטרה לקבוע האם תוצאות הניסוי מובהקות מספיק ולוודא שאכן הנתונים והתוצאות מייצגים נאמנה את אוכלוסיית החולים שעתידים להשתמש בתרופה
  • רוקח/פרמקולוג-יעריך ויבחן את התוצאות במחקר הפרה-קליני אשר בוצע בבעלי חיים
  • בודק מטעם מכון התקנים
  • איש תמיכה- ע”פ דרישה או תחום נוסף שיש לבחון ולא כוסה ע”י הפונקציות האחרות

לפרטים נוספים






For further details






קבלת אישור ה-NDA

אישור הבקשה ע”י הגופים של ה-CDER/CBER יועבר לחברה בדרכים הבאות:

  • אישור באמצעות מכתב ללא צורך בתגובה מצד החברה
  • אישור במכתב עם דרישה להשלמות/הבהרות מינוריות המצריכות תגובה של החברה המפתחת תוך 10 ימים
  • מכתב דחייה המפרט חוסרים מהותיים המחייבים את החברה המפתחת להגיב תוך 10 ימים בו החברה צריכה להשיב האם ברצונה לתקן את הבקשה, למשוך אותה חזרה או לקבוע שימוע

דחיה של ה-NDA

דחייה של בקשת ה-NDA יכול להיות תוצאה של הבאים:

  • מחקר ומבחנים בלתי ראויים או שאינם עומדים בדרישות
  • ייצור ובקרה בלתי ראויים-תהליך הייצור, הבקרה והאיכות (על סמך ה CMC שהוגש) לא עומד בסטנדרטים ובדרישות  ה- cGMP (תנאי יצור נאותים)
  • חוסר בהוכחות בטיחות השימוש בתרופה
  • נתוני יעילות השימוש בלתי ראויים
  • המידע המשתקף בהתווית התרופה מטעה
  • הצהרה שיקרית

 ועידת יועצים Advisory community

ועידת יועצים הינה ועדה חיצונית של חוקרים מומחים אשר מעניקה שירותי ייעוץ לצוות הבחינה של ה-FDA. ועידה זו פועלת ע”פ דרישה של ה-FDA או החברה המפתחת והיא מסייעת בבחינת המידע שהוגש על התרופה הניסיונית. יתרונה של ועידה חיצונית זאת, היא שבחינת הנתונים מתבצעת ע”י צוות חוקרים נרחב מרחבי העולם כולו וכך מתאפשר קבלת משוב נוסף ומקיף יותר. הועידה יכולה לכלול רופאים, סטטיסטיקאיים, רוקחים, אפידמיולוגים ונציג חברתי אשר מייצג את הצרכנים/החולים אשר רשאי להעלות סוגיות מנקודת ראותו של הצרכן טרם התרופה מאושרת לשיווק. קיימים גם דיוני ועדה פתוחים המאפשרים לציבור הרחב להחשף למידע אודות מגמות בתחום הבריאות והגברת המודעות נושאים שונים בנושאי בריאות הציבור באופן כללי. צוות ה CDER/CBER לרוב מסכים עם המלצות הועדה החיצונית אולם הוא אינו מחוייב לפעול ע”פ המלצותיה.

הגשת בקשת השלמה ל-  sNDA

הגשת בקשת השלמה נעשית כאשר:

  • ישנם שינויים בהתוויית התרופה
  • ישנם מינונים חדשים לתרופה
  • ישנם ריכוזים חדשים לתרופה
  • ישנו שינוי בתהליך ייצור התרופה

משרדי ה-CDER/CBER אחראיים על קביעה של ההתוויה, תהליך הייצור, בדיקות התרופה, בקרה והבטחת איכות, הערכה וקיטלוג התרופה. מתוקף אחראיות זו,  משרדי ה-CDER/CBER  אחראים גם לבצע קריאה להורדת התרופה מהמדפים (recall).

פיקוח לאחר קבלת האישור שיווק

המשרד לשמירה על בטיחות התרופה, The Office of Drug Safety-ODS,  אחראי על בטיחות התרופות לאחר אישור השיווק, איסוף מידע הכולל בין היתר מידע על מקרים חריגים, תופעות לוואי והמלצות רפואיות עבור תרופות, מוצרים ביולוגיים, מכשור רפואי ותוספי תזונה. כל המידע הנ”ל זמין באתר MedWatch. השפעות, תופעות לוואי ומקרים מסוכנים ניתנים לדיווח בעזרת מערכת הדיווח AERS Adverse Events Reporting System המכילה מידע כלל עולמי. המשרד לשמירה על בטיחות התרופה עושה שימוש במידע זה על מנת להעריך את מידת הסיכון בשימוש בתרופה לאחר שיווקה. במידה ונמצא שישנו סיכון לציבור בשימוש התרופה יש לפעול ע”פ הדרישות הבאות:

  • שינויי בתווית
  • פירסומים מדעיים
  • הוצאת מכתבי אזהרה לרופאים
  • הגבלות שימוש
  • הגבלות הפצה
  • עלון שימוש לחולה
  • איסוף המוצר מהמדפים

מאמר זה נכתב ע"י ערן יונה CEO, מומחה GXP וטכנולוגיות יצור

למעלה מ- 20 שנות ניסיון רב-תחומי מתעשיות הפארמה והמדיקל

אנו בחברת Bio-Chem מייעצים כבר יותר מ- 13 שנה לחברות ביו-מד.

לייעוץ בנושא פיתוח תרופה, פנו אלינו.

ליצירת קשר לחץ כאן

072-2337710

info@bio-chem.co.il

מאמרים אחרונים

אסטרטגיית הבטחת איכות ובדיקות QA לתוכנה רפואית

ההבדל בין בדיקות QA לתוכנה רגילה לתוכנה רפואית תהליך הבטחת איכות לתוכנה מתחום הבריאות, אפליקציה רפואית או מוצר בריאות דיגיטלי מסוג זה או אחר, אינו זהה לתהליך הבטחת איכות [...]

שימוש באפליקציות סלולריות בתחום הבריאות הדיגיטלית

תוכנת סלולריות כמכשור רפואי SAMD תחום הסלולר עבר שינוים מפליגים בעשור האחרון. המעבר מטלפונים סלולריים פשוטים יחסית, למכשירים חכמים, בעלי יכולות עיבוד מרשימות, תוכנה, חומרה ומכשור לביש תואם היה [...]

חוק הגנת הפרטיות ואבטחת מידע רפואי

מהי אבטחת מידע רפואי? אבטחת מידע רפואי, עוסקת בהגנה על חיסיון המידע, אמינותו ושלמותו במטרה לנקוט בפעולות המתאימות וכך לוודא כי לא תתרחש זליגה של מידע רפואי על מטופלים [...]

מהי ביקורת GMP וכיצד ניתן להתכונן אליה?

מה זה GMP? GMP הנו ראשי התיבות של המונח “Good Manufacturing Practice” אשר בשפה העברית קרוי "תנאי יצור נאותים". ה- GMP כולל בתוכו את כל האספקים התיאורטיים של תחום [...]

קרא עוד

מזמינים אותך ליצור קשר

צור קשר