ביוכם - Bio-Chem לוגו

פיתוח תרופה ורישום ל-FDA משלב פרה-קליני עד ניסוי קליני, ולידציה ו-GMP

פיתוח תרופה נסיונית משלב המחקר ועד לפרה-קליניקה

רשות המזון והבריאות האמריקנית, ה-FDA, מורכבת מחמש חטיבות מרכזיות המובדלות האחת מן השניה בסוגי המוצרים המוגשים לרישום ואישור:

 CDER- מרכז למחקר והערכת מוצרים תרופתיים

CBER- מרכז למחקר והערכת מוצרים ביולוגיים

CBRH – מרכז למחקר והערכת של מכשור רפואי

– CFSAN מרכז למחקר והערכת מוצרי מזון

CVM – מרכז למחקר והערכת מוצרים וטרינריים ונכללים בו מערכי הרישום והרגולציה של תרופות, מכשור רפואי, חומרים ביולוגיים, מזון, תוספי תזונה, קוסמטיקה, מוצרים משולבי מכשור ותרופה.

תהליך הפיתוח של מוצר, הנו תהליך רב שלבי ולרוב מורכב.

אישור מוצר חדש ברשויות הבריאות בכלל וב- FDA בפרט, מצריך רמה מקצועית ומשאבים מתאימים, תוך עמידה בדרישות הרגולציה המחמירות, עוד משלב המחקר והפיתוח.

המאמר עוסק בהרחבה בחטיבות השונות ב-FDA ובשלבים השונים במחקר לפיתוח תרופה והמסלול שיש לבצע בדרך לאישור התרופה.

 

מנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA)

-FDA מנהל המזון והתרופות האמריקאי, נוסד בשנת 1901 כלשכה של המחלקה לכימיה של משרד החקלאות. כחמש שנים לאחר מכן, נוספה ללשכה זו יחידה רגולטורית. בשנת 1953 סופח ה-FDA למחלקה לחינוך, בריאות ורווחה.

בשנת 1937, בעקבות מקרה מצער של 107 חולים שמתו כתוצאה מהרעלה כתוצאה משימוש במוצר התרופתי קוטל החיידקים בסולפאנילאמיד שהכילה דיאתילן גליקול, העביר הקונגרס האמריקאי את חוק המזון והתרופות האחראי לבקרה של קוסמטיקה ומוצרים/מכשור רפואי. מאז ועד היום, בטיחותו של מוצר המיועד לשימוש רפואי מחויב לעמוד בדרישות רגולציה מחמירות.

כחלק מהרגולציה החדשה שפורסמה בזמנו, נקבעו ספסיפיקציות בעבור תכולת חומרים בעלי פעילות פרמקולוגית וחובת ההוכחה כי אין הם מסכנים את בטיחות הפציינט וזאת בעבור ריכוזים משתנים של אותו החומר. המטרה המרכזית של הרגולציה החדשה שפורסמה הייתה לוודא מעל לכל ספק, כי החומר בטוח לשימוש. יתרה כך, הוגדרו ופורסמו סטנדרטי זיהוי ומפרטי איכות לחומרים ו/או מוצרים פרמצבטיים.

בשנת 1962, בעקבות מומים באלפי עוברים של נשים הרות אשר צרכו תאלידומאיד במערב אירופה כטיפול בבעיות שינה, נכתבו ופורסמו רגולציות משופרות ומחמירות יותר בדבר בטיחות לתרופות. זו הייתה הפעם הראשונה בארה”ב בה יצרני תרופות נדרשו להוכיח בנוסף לבטיחות, גם את יעילותה של תרופה לפני קבלת האישור לשיווקה.

כיום, תחת אחריות ה-FDA , נכללים מערכי הרישום והרגולציה של תרופות, מכשור רפואי, חומרים ביולוגיים, מזון, תוספי תזונה, קוסמטיקה, מוצרים משולבי מכשור ותרופה (combination products) ומוצרים וטרינריים. כיום מחולק ה- FDA לחמש חטיבות מרכזיות בהסתמך על סוגי המוצרים השונים:

חטיבה ב- FDA אחריות החטיבה
CDER מרכז למחקר והערכת מוצרים תרופתיים
CBER המרכז למחקר והערכת מוצרים ביולוגיים
CBRH המרכז למחקר והערכת של מכשור רפואי
CFSAN המרכז למחקר והערכת מוצרי מזון
CVM המרכז למחקר והערכת מוצרים וטרינריים

 

התקנה הפדרלית CFRשל ה- FDA

הFDA – מקבל את סמכותו מהקונגרס האמריקאי על מנת לאכוף את חוקיו בנושא בריאות הציבור ולמעשה להגן על בריאותו של הציבור האמריקני. הקונגרס האמריקני מחוקק חוקים כלליים אותם ה-FDA , על סמך היותו גוף מקצועי ועל פי תחומי התמחותו, מפרשם ופועל בהתאם לסמכויות שהוקנו לו (מהקונגרס) במטרה לכתוב ולפרסם מסמכי רגולציה רשמיים אשר יחייבו את יצרני התרופות ושאר היצרנים הרלוונטיים.

טרם מועד פרסומם הרשמי וכניסתם לתוקף, מסמכי הרגולציה והמדריכים השונים נשלחים כטיוטה לעיון ולהתייחסות בעקר לחברות מהתעשיות הרלוונטיות ובתום תקופה מוגדרת מראש, לאחר שכל הפידבקים נתקבלו ונדונו, החוקים והרגולציות החדשים מנוסחים כנוסח סופי ומוכנסים ל-CFR באופן רשמי.

ברוב המקרים, בכל שנה (בסביבות חודש אפריל) כל החוקים החדשים אשר התווספו ל- CFR, מפורסמים באופן רשמי ולמעשה משקפים את הציפיות של ה-FDA מהתעשייה הרלוונטית תוך התאמתה לשינויים הנדרשים.

ה- 21CFR למעשה מאגד את כל החוקים והרגולציות של המזון והתרופות כפי שנחקקו ע”י מרכזי ה- FDA השונים. חשוב לציין, כי המדריכים (guidelines) השונים המפורסמים כפועל יוצא של החקיקה, נחשבים כהמלצות לביצוע אולם, במידה וישנן דרכים טובות יותר או מתאימות יותר ליישום ו/או הטמעה של חוק חדש במקרים מסוימים, ניתן יהיה לאמצן תוך שינויים וזאת בהסתמך על ניתוח סיכונים והערכת סיכונים.

 

מהי ההגדרה של תרופה?

על סמך המרכז למחקר והערכת מוצרים תרופתיים של ה- FDA, ה- CDER, תרופה מוגדרת כ:

  • חומר כימי בעל מבנה מוגדר, המשמש לאבחון, ריפוי, הקלה, טיפול או מניעה של מחלה
  • חומר אשר זוהה ע”י הפרמקופיאה האמריקאית (USP) או בתקצירים אחרים כגון ה- NF
  • חומר המשמש לדיאגנוסטיקה, ריפוי, הקלה, טיפול או מניעה של מחלות באנשים או בבע”ח
  • חומר אשר יש לו השפעה מבנית או על פעילות בגוף האדם או בע”ח

ה- CDER אשר אמון על הערכת תרופות לבני אדם, מורכב משישה משרדים שונים ותחת אחריותם לבדוק, להעריך ולבקר את בטיחות ויעילות התרופה לפני, במהלך ולאחר קבלת אישור השיווק והשימוש בה.

החל משנת 2003, תרופות חדשות או בקשות לרישום מוצרים ביולוגיים (תרופות מרשם, תרופות מדף, מוצרי OTC או תרופות גנריות) מטופלות ע”י ה- CDER אשר בוחן את יעילותן ובטיחותן בטרם יאושרו לשיווק. לאחר קבלת אישור השיווק, ה- CDER יעקוב וינטר את המוצרים המשווקים.

במדה ומתגלה מוצר תרופתי המשווק ולו בעיות בטיחות או איכות, אשר עשוי לסכן את בריאות הציבור, המוצר יורד מן המדפים בתהליך ריקול מסודר. מרבית ההנחיות של ה-CDER , מאוגדות תחת ה- 21CFR בסעיפים 200-300.

 

מהי ההגדרה של תרופה ביולוגית?

לפי המרכז למחקר והערכת מוצרים ביולוגיים של ה- FDA, ה- CBER, תרופה ביולוגית הנה מוצר המופק מיצורים חיים, קרי, אנשים, בע”ח, צמחים או מיקרואורגניזם אשר משמש למניעה, טיפול וריפוי מחלות או פציעות בבני אדם.

בשנים האחרונות, לאור הפיתוח ההולך וגדל של תכשירים ביולוגיים כגון פפטידים, הורמונים, מוצרי דם, תאים ובקשות רבות לרישומן ב- FDA, פוצל משרד ה-CDER , כך שתכשירים ביולוגיים מטופלים אמנם באופן נפרד תחת ה—CBER ויחד עם זאת, תהליך אישורם מאוד דומה לתהליך אישור תרופה רגילה.

כמו תרופות רגילות, גם המוצרים התרופתיים-ביולוגיים מבוקרים ע”י מנהל המזון והתרופות האמריקני והרגולציות לגביהם מפורטות תחת האוגדן 21CFR בסעיף 600.

 

מהו תהליך פיתוח תרופה חדשה

מחקר ופיתוח לגילוי תרופות חדשה הנו תהליך ארוך אשר אורך זמן רב וכרוך בהשקעת סכומים כספיים גבוהים. תהליך פיתוח תרופה מתחיל בגילוי רכיבים תרופתיים פוטנציאליים הנקראים חומרים פעילים, ממשיך בסינתזה שלהם במטרה לבצע סקירה מעמיקה, הכוללת בין היתר בדיקות מעבדה וניסויים תוך שימוש בחומרים כימיים וביולוגיים רבים במודלים של in-vitro.

בתום תהליך הסקירה הראשונית, ינותחו הנתונים ועל סמך הממצאים, יוחלט האם להמשיך את תהליך הפיתוח, האם נדרש ליישם שינויים או האם להפסיק במחקר. לעיתים תהליך הסקירה עשוי לכלול שימוש בחומרים סינטטיים, חומרים טבעיים או תרופות שפותחו לאינדיקציות אחרות, אשר נכשלו בשלבי ניסויים קליניים בעבר, ולמרות זאת, יתכן ועדיין מהווים פוטנציאל לפיתוח תרופה להתוויה שונה.

בסופו של תהליך הסקירה, יבחרו החומרים המתאימים ביותר בהסתמך על מבחנים סטטיסטיים, AI, Big Data וכלי ביו-אינפורמטיקה שונים להמשך תהליך המחקר. החומרים הנבחרים יעברו בדיקות שונות לקביעת התכונות הכימיות, הביולוגיות והפיזיקאליות שלהם, בין היתר על מנת לסייע באיתור שיטות סינתזה וטיהור מתאימות.

 

שימוש במודלים מחקריים לבדיקת מוצרים תרופתיים

בשלבים הראשונים, החומרים הפעילים הניסיוניים הפוטנציאליים להיות מפותחים לכדי תרופה עתידית, נבדקים במודלי in-vitro פשוטים יחסית במעבדה, ורק לאחר מכן יעברו להיבחן במודלים של in-vivo בבעלי חיים וכחלק ממבחנים פרה-קליניים.

ניסויים במודלים של בע”ח מבוצעים בעקר על מנת לבדוק את רמות הסיכון, הרעילות והיעילות של החומר התרופתי הנבחן ולמעשה מדובר במעין בדיקת התכנות לתרופה הפוטנציאלית. בטווח הקצר, כחלק מהניסוי על בע”ח, יאספו נתונים על תכונות הספיגה, המטבוליזם, ההפרשה ומידת רעילותו של החומר הניסיוני.

בטווח הארוך יותר, במסגרת ניסויים נוספים שיבוצעו בחיות מודל, יבחנו תכונות נוספות כגון השפעת מינונים בודדים למול מינונים חוזרים של החומר הניסיוני על רמות הרעילות, האם החומר חשוד כקרצינוגני (עלול לגרום להתפתחות גידולים סרטניים) או טרטוגני (היוצר נפיחויות ושונות ברקמות הגוף), האם החומר הנו חומר מוטנטי (יוצר מוטציות בגנום), אימונוטוקסי (חומר רעיל למערכת החיסון), או שהחומר גורם לפיתוח של עמידות לוקאלית. כמו כן, תיבדק השפעת החומר על הסביבה ועל מינים שונים של בע”ח.

 

ניסויים פרה-קליניים לתרופות ניסיוניות

ה-FDA , ברוב המקרים דורש תנאים מינימאליים לשלב הבחינה הפרה-קלינית של התרופה הניסיונית הנמצאת בפיתוח, אשר כוללים בין היתר:

  • פרופיל פרמקולוגי מלא של החומר
  • רמת רעילות החומר כפי שנבדקה בשני מינים של בע”ח בניסויים קצרי זמן

 

שלב הניסויים הפרה-קליניים גם משמש לבחינת ההתכנות עבור החברה המפתחת. ללא ספק, תוצאות הניסוי הפרה-קליני יתנו לחברה ולמשקיעים אינדיקציה להתכנות, לפוטנציאל ולסיכוי ההצלחה בשלבים הבאים.

 

דרישות GLP לשלב הניסויים הפרה-קליניים בפיתוח תרופה

היות והתרופה הניסיונית אינה ניתנת לשימוש בבני אדם בשלבים הפרה-קליניים, אין דרישה פורמלית לעמידה בסטנדרטים של GMP בתהליכי הסינתזה והייצור של התרופה הניסיונית, יחד עם זאת, כן נדרשת עבודה לפי GLP.

חשוב כי השלב הפרה-קלינית יבוצע בצורה תקינה, תוך עבודה עם מעבדות מוסמכות, אשר להן מערכות לניהול איכות אפקטיביות ומתפקדות, אשר בין היתר:

  • מקפידות על אופן ביצוע הניסוי
  • עבודה לפי פרוטוקול הניסוי
  • תיעוד האנליזות הנדרשות להוכחת הבטיחות של החומר

 

כל זאת במטרה להגיע עם תוצאות מהימנות ומדויקות לשלב הקליני ולשלבי רישום התרופה שלאחריו.

 

הנתונים הנדרשים מהשלבים הפרה-קליניים בפיתוח תרופה, כחלק מהניסויים המבוצעים במעבדות GLP, יכללו בין השאר:

  • בדיקת רמת הרעילות בבע”ח
  • בדיקת רעילות לחומר הגנטי
  • תמיכה לטוקסיטוקינטיה
  • בטיחות פרמקולוגית בכל השלבים הפרה-קליניים כפי שמפורטים בסעיף 58 של ה-21CFR

 

המטרה הנה להגיע לרמת וודאות גבוהה כי התרופה הניסיונית בטוחה לשימוש לקראת שלב הניסויים הקליניים אשר יבוצעו בבני אדם.

מטרת ה-GLP בשלבים אלה היא לסייע לרשויות הבריאות לקבל החלטה בדבר אמינותם של הנתונים מהשלב הניסויים הפרה-קליניים ובכך לאמוד את רמת בטיחותה ורמת הסיכון של המוצר התרופתי טרם המעבר לניסויים בבני אדם.

יתרה מכך, עבודה בשלבים הפרה-קליניים לפי עקרונות ה-GMP/GLP , תוך בחירת מעבדות מוסמכות, תבטיח לחברה רמת אמינות גבוהה של תוצאות המחקר המתקבלות, ושיפור סיכוי ההצלחה במעמד בדיקות Due Diligence עתידית שתערך לחברה.

למרות שלא נדרשים אישורים של ה- FDA לשלב הניסויים הפרה-קליניים, בשלב הIND-, תוצאות השלבים הפרה-קליניים יבדקו ע”י ה- FDA רטרואקטיבית ועל כן עבודה בהסתמך על עקרונות GDP/GLP/GMP ו–GxP מאוד מומלצת. כל המידע לגבי שלב הניסוים הפרה-קליניים מאוגד תחת 21CFR סעיפים 312.160.

 

פארמקודינאמיקה ופארמקוקינטיקה

להלן טבלה המפרטת מה זה PD ומה זה PK וההבדלים ביניהם:

סימול פירוט מה בודקים?
PD פארמקודינמיקה בדיקות פארמקודינמיקה של התרופה הניסיונית בוחנת את תנועתה והפיזור של התרופה בתוך הגוף עד להגעתה לאיבר המטרה והאפקט של החומר התרופתי הפעיל הניסיוני על הגוף כולו ואיברי המטרה.
PK פארמקוקינטיס פארמקוקינטיס בוחנת את המצב ההפוך מפארמקודינמיקה, כלומר, את ההשפעה של הגוף על התרופה מההיבטים של ספיגה, פיזור, מטבוליזם והפרשה כולל, התגובות שבין התרופה לבין תאי הגוף, קשירה של התרופה לתאים ולרצפטורים, קליטתה בתוכם, וחילוף החומרים בתוך התא.

 

סיום השלב הפרה-קליני

למעשה, מטרתו העיקרית של שלב הניסויים הפרה-קליניים הנה להוכיח כי התרופה הניסיונית בטוחה לשימוש (לא רעילה) לקראת שלב הניסויים הקליניים וכי היא יעילה ברמה זו או אחרת בחיות מעבדה מתאימות ובמודל מוכר.

כפי שצוין, לרוב, ה- FDA אינו מעורב בשלב הפיתוח הפרה-קליני, ומאידך, הוא בהחלט עשוי לבחון את תוצאות השלבים הפרה-קליניים באופן רטרואקטיבי לקראת שלב הגשת תיק ה–IND.

 

תכנון הניסוי הפרה-קליני בחיות חייב לקחת בחשבון את הדברים הבאים:

  • האינדיקציה
  • דרך מתן התרופה
  • הפורמולציה
  • משך הטיפול
  • למשך כמה זמן ממתן המנה האחרונה ממתינים לראות תופעות לואי

 

אספקט נוסף הוא להחליט לאיזו רמת בדיקה יש לרדת כחלק מהניסויים הפרה-קליניים:

  • תגובת תאים
  • תגובת רקמות
  • תגובת איברים המטרה ואיברים שלא מעורבים בטיפול
  • מספר החיות בכול קבוצה לפי תכנון סטטיסטי ברור
  • שיטת הבדיקה של התוצאות

 

בדיקות המעבדה האנליטית והקלינית חייבת להיות ולידית ונכונות לחומר הנבדק. על מנת לחסוך זמן וכסף רצוי להשתמש לניסוי באצווה של חומר שנבדק, נמצא עומד בדרישות ולא פג תוקפו.

ה- FDA מאד “ישמח” לקבל חו”ד של טוקסיקולוג מוכר שהמליץ על הניסוי ואחר כך כתב מסמך מסכם עם הצהרה בנושא. במידה ויש תקדים לסט בדיקות זהה, בתרופה דומה או בעלת מנגנון דומה – מאמרים מדעיים יעזרו לבסס את ההחלטות שהתקבלו.

תוכן עניינים

שתפו את המאמר