פיתוח תרופה ניסיונית משלב המחקר ועד לפרה-קליניקה

פיתוח תרופה ניסיונית משלב המחקר ועד לפרה-קליניקה

2020-06-28T07:13:42+00:00מרץ 16th, 2020|

רשות המזון והבריאות האמריקנית, ה-FDA, מורכבת מחמש חטיבות מרכזיות המובדלות האחת מן השניה בסוגי המוצרים המוגשים לרישום ואישור:

CDER- מרכז למחקר והערכת מוצרים תרופתיים

CBER- מרכז למחקר והערכת מוצרים ביולוגיים

CBRH- מרכז למחקר והערכת של מכשור רפואי

CFSAN- מרכז למחקר והערכת מוצרי מזון

CVM– מרכז למחקר והערכת מוצרים וטרינריים

תהליך הפיתוח והאישור של מוצר תרופתי ברשויות הבריאות, הנו תהליך רב שלבי ולרוב מורכב מאוד וככזה מצריך רמה מקצועית ומשאבים מתאימים, תוך עמידה בדרישות הרגולציה המחמירות, עוד משלבי המחקר והפיתוח הראשונים.

המאמר עוסק בהרחבה בחטיבות השונות ב-FDA ובשלבים השונים במחקר לפיתוח תרופה והמסלול שיש לבצע בדרך לאישור התרופה.

מנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA)

-FDA מנהל המזון והתרופות האמריקאי, נוסד בשנת 1901 כלשכה של המחלקה לכימיה של משרד החקלאות. כחמש שנים לאחר מכן, נוספה ללשכה זו יחידה רגולטורית. בשנת 1953 סופח ה-FDA למחלקה לחינוך, בריאות ורווחה. בשנת 1937, בעקבות מקרה מצער של 107 חולים שמתו מהרעלה כתוצאה משימוש במוצר התרופתי קוטל החיידקים בסולפאנילאמיד שהכילה דיאתילן גליקול, העביר הקונגרס האמריקאי את חוק המזון והתרופות האחראי לבקרה של מוצרי קוסמטיקה ומוצרים/מכשור רפואי.

מאז ועד היום, בטיחותו של מוצר המיועד לשימוש רפואי מחויב לעמוד בדרישות רגולציה מחמירות. כחלק מהרגולציה החדשה שפורסמה בזמנו, נקבעו ספסיפיקציות בעבור תכולת חומרים בעלי פעילות פרמקולוגית וחובת ההוכחה כי אין הם מסכנים את בטיחות הפציינט וזאת בעבור ריכוזים משתנים של אותו החומר. המטרה המרכזית של הרגולציה החדשה שפורסמה הייתה לוודא מעל לכל ספק, כי החומר בטוח לשימוש. יתרה מכך, הוגדרו ופורסמו סטנדרטי זיהוי ומפרטי איכות לחומרים ו/או מוצרים פרמצבטיים.

בשנת 1962, בעקבות מומים שנתגלו באלפי עוברים של נשים הרות אשר צרכו תאלידומאיד במערב אירופה כטיפול בבעיות שינה, נכתבו ופורסמו רגולציות משופרות ומחמירות יותר בדבר בטיחות לתרופות. זו הייתה הפעם הראשונה בארה”ב בה יצרני תרופות נדרשו להוכיח בנוסף לבטיחות, גם את יעילותה של תרופה לפני קבלת האישור לשיווקה.

כיום, תחת אחריות ה-FDA , נכללים מערכי הרישום והרגולציה של תרופות, מכשור רפואי, חומרים ביולוגיים, מזון, תוספי תזונה, קוסמטיקה, מוצרים משולבי מכשור ותרופה (combination products) ומוצרים וטרינריים. ה- FDA לחמש חטיבות מרכזיות בהסתמך על סוגי המוצרים השונים: CDER מרכז למחקר והערכת מוצרים תרופתיים, CBER המרכז למחקר והערכת מוצרים ביולוגיים, CBRH המרכז למחקר והערכת של מכשור רפואי,CFSAN  המרכז למחקר והערכת מוצרי מזון וה- CVM המרכז למחקר והערכת מוצרים וטרינריים, אשר נכללים בו מערכי הרישום והרגולציה של תרופות, מכשור רפואי, חומרים ביולוגיים, מזון, תוספי תזונה, קוסמטיקה, מוצרים משולבי מכשור ותרופה.

התקנה הפדראלית (CFR)של ה-FDA

הFDA- מקבל את סמכותו מהקונגרס האמריקאי על מנת לאכוף את חוקיו בנושא בריאות הציבור והלכה למעשה במטרה להגן על בריאותו של הציבור האמריקני. הקונגרס האמריקני מחוקק חוקים כלליים אותם ה-FDA, על סמך היותו גוף מקצועי ועל פי תחומי התמחותו, מפרשם ופועל בהתאם לסמכויות שהוקנו לו (מהקונגרס) במטרה לכתוב ולפרסם מסמכי רגולציה רשמיים אשר יחייבו את יצרני התרופות ושאר היצרנים הרלוונטיים. טרם מועד פרסומם הרשמי וכניסתם לתוקף, מסמכי הרגולציה והמדריכים השונים נשלחים כטיוטה לעיון ולהתייחסות בעקר לחברות מהתעשיות הרלוונטיות ולאחר תקופה מוגדרת מראש, שכל הפידבקים נתקבלו ונדונו, החוקים והרגולציות החדשים מנוסחים בנוסח סופי ומוכנסים ל-CFR  באופן רשמי. ברוב המקרים, בכל שנה (בסביבות חודש אפריל) כל החוקים החדשים אשר התווספו ל-זCFR, מפורסמים באופן רשמי ולמעשה משקפים את הציפיות של ה-FDA מהתעשייה הרלוונטית תוך התאמתה לשינויים הנדרשים.

21CFR  למעשה מאגד את כל החוקים והרגולציות של המזון והתרופות כפי שנקבעו ע”י מרכזי ה- FDA  השונים. חשוב לציין, כי המדריכים  (guidelines)השונים המפורסמים כפועל יוצא של החקיקה, נחשבים כהמלצות לביצוע, אולם במידה וישנן דרכים מתאימות יותר ליישום ו/או הטמעה של חוק חדש, במקרים מסוימים, ניתן יהיה לאמצן תוך שינויים וזאת בהסתמך על רציונל חזק, ניתוח סיכונים והערכת סיכונים.

לפרטים נוספים






For further details






שירותי היעוץ שלנו בתחום הפארמה והביוטק

מהי ההגדרה של תרופה?

על סמך המרכז למחקר והערכת מוצרים תרופתיים של ה- FDA, ה- CDER, תרופה מוגדרת כ-

  • חומר כימי בעל מבנה מוגדר, המשמש לאבחון, ריפוי, הקלה, טיפול או מניעה של מחלה
  • חומר אשר זוהה ע”י הפרמקופיאה האמריקאית (USP) או בתקצירים אחרים כגון ה-  NF
  • חומר המשמש לדיאגנוסטיקה, ריפוי, הקלה, טיפול או מניעה של מחלות באנשים או בבע”ח
  • חומר אשר יש לו השפעה מבנית או על פעילות בגוף האדם או בע”ח

ה- CDER אשר אמון על הערכת תרופות לבני אדם, מורכב משישה משרדים שונים ותחת אחריותם לבדוק, להעריך ולבקר את בטיחות ויעילות התרופה לפני, במהלך ולאחר קבלת אישור השיווק והשימוש בה.

החל משנת 2003, תרופות חדשות או בקשות לרישום מוצרים ביולוגיים (תרופות מרשם, תרופות מדף, מוצרי OTC או תרופות גנריות) מטופלות ע”י ה- CDER אשר בוחן את יעילותן ובטיחותן בטרם יאושרו לשיווק. לאחר קבלת אישור השיווק, ה- CDER עוקב ומנטר את המוצרים המשווקים. במידה ומתגלה מוצר תרופתי המשווק ולו בעיות בטיחות או איכות, אשר עשוי לסכן את בריאות הציבור, המוצר יורד מן המדפים בתהליך ריקול מסודר.

מרבית ההנחיות של ה-CDER , מאוגדות תחת ה- 21CFR  בסעיפים 200-300.

מהי ההגדרה של תרופה ביולוגית?

לפי המרכז למחקר והערכת מוצרים ביולוגיים של ה- FDA, ה-CBER, תרופה ביולוגית הנה מוצר המופק מיצורים חיים, קרי, אנשים, בע”ח, צמחים או מיקרואורגניזם אשר משמש למניעה, טיפול וריפוי מחלות או פציעות בבני אדם.

בשנים האחרונות, לאור הפיתוח ההולך וגדל של תכשירים ביולוגיים כגון פפטידים, הורמונים, מוצרי דם, תאים ובקשות רבות לרישומם ב- FDA, פוצל משרד ה-CDER  כך שתכשירים ביולוגיים מטופלים אמנם באופן נפרד תחת ה-CBER ויחד עם זאת, תהליך אישורם מאוד דומה לתהליך אישור תרופה רגילה.

כמו תרופות רגילות, גם המוצרים התרופתיים-ביולוגיים מבוקרים ע”י מנהל המזון והתרופות האמריקני והרגולציות לגביהם מפורטות תחת האוגדן 21CFR  בסעיף 600.

מהו תהליך פיתוח תרופה חדשה?

מחקר ופיתוח לגילוי תרופות חדשה הנו תהליך ארוך אשר אורך זמן רב וכרוך בהשקעת סכומים כספיים גבוהים. תהליך פיתוח תרופה מתחיל בגילוי רכיבים תרופתיים פוטנציאליים שהם למעשה חומרים פעילים, ממשיך בסינתזה שלהם במטרה לבצע סקירה מעמיקה, הכוללת בין היתר בדיקות מעבדה וניסויים תוך שימוש בחומרים כימיים וביולוגיים רבים במודלים שלin-vitro .

בתום תהליך הסקירה הראשונית, ינותחו הנתונים ועל סמך הממצאים, יוחלט האם להמשיך את תהליך הפיתוח, האם נדרש ליישם שינויים או האם להפסיק במחקר. לעיתים תהליך הסקירה עשוי לכלול שימוש בחומרים סינטטיים, חומרים טבעיים או תרופות שפותחו לאינדיקציות אחרות, אשר נכשלו בשלבי ניסויים קליניים בעבר, ולמרות זאת, יתכן ועדיין מהווים פוטנציאל לפיתוח תרופה להתוויה שונה.

בסופו של תהליך הסקירה, יבחרו החומרים המתאימים ביותר בהסתמך על מבחנים סטטיסטיים, AI, Big Data וכלי ביו-אינפורמטיקה שונים להמשך תהליך המחקר. החומרים הנבחרים יעברו בדיקות שונות לקביעת התכונות הכימיות, הביולוגיות והפיזיקאליות שלהם, בין היתר על מנת לסייע באיתור שיטות סינתזה וטיהור מתאימות.

שימוש במודלים מחקריים לבדיקת מוצרים תרופתיים

כפי שהוזכר, בשלבים הראשונים, החומרים הפעילים הניסיוניים הפוטנציאליים להיות מפותחים לכדי תרופה עתידית, נבדקים במודלי in-vitro פשוטים יחסית במעבדה, ורק לאחר מכן יעברו להיבחן במודלים של in-vivo בבעלי חיים וכחלק ממבחנים פרה-קליניים.

ניסויים במודלים של בע”ח מבוצעים בעקר על מנת לבדוק את רמות הסיכון, הרעילות והיעילות של החומר התרופתי הנבחן ולמעשה מדובר במעין בדיקת התכנות לתרופה הפוטנציאלית. בטווח הקצר וכחלק מהניסוי על בע”ח, יאספו נתונים על תכונות הספיגה, המטבוליזם, ההפרשה ומידת רעילותו של החומר הניסיוני. בטווח הארוך יותר, במסגרת ניסויים נוספים שיבוצעו בחיות מודל, יבחנו תכונות נוספות כגון השפעת מינונים בודדים למול מינונים חוזרים של החומר הניסיוני על רמות הרעילות, האם החומר חשוד כקרצינוגני (עלול לגרום להתפתחות גידולים סרטניים) או טרטוגני (היוצר נפיחויות ושונות ברקמות הגוף), האם החומר הנו חומר מוטנטי (משרה מוטציות בגנום), אימונוטוקסי (חומר רעיל למערכת החיסון), או שהחומר גורם לפיתוח של עמידות לוקאלית. כמו כן, תיבדק השפעת החומר על הסביבה ועל מינים שונים של בע”ח.

מחקר ופיתוח

ייעוץ במגוון תחומים כולל תכנון, מעבדות מחקר וחדרים נקיים, טכנולוגיות פיתוח, מצגות עסקיות למשקיעים, אסטרטגיה רגולטורית, ניתוח שוק, פרוטוקולי ניסויים קליניים, GLP, GCP, ISO 17025, כיול, CMC, הדרכות מקצועיות.

קרא עוד

תכנון והנדסה

תכנון מפעלים, חדרים נקיים ומעבדות, תיעוד הנדסי, הסמכה, בחירת טכנולוגיה, הנדסת תהליכים וולידציה תוך שילוב של ידע תאורתי, ניסיון פרקטי והבנה מעמיקה של הרגולציה והעקרונות הייחודיים המאפיינים את תעשיית הביומד ובהתאם לעקרונות ה- GxP.

קרא עוד

ייצור ואריזה

מייעצים בתכנון מתקני ייצור, פיתוח והנדסת תהליכי ייצור, בחירת הטכנולוגיה המתאימה ביותר, גמלון תהליכים, העברת טכנולוגיה, GMP, שיפור תהליכים, אופטימיזציה ושיפור ניצולת, הדרכות עובדים וולידציה לציוד, מערכות, תהליכי ייצור וניקיון.

קרא עוד

GXP, איכות וולידציה

מייעצים, מקימים, מלווים ומשדרגים מערכות לניהול איכות מסוגים שונים, מבצעים הדרכות וקורסים GMP, הטמעת עקרונות ה- GxP בחברה, ISO 13485, הבטחת איכות והכנה לביקורות רגולטוריות גלובליות תוך ביצוע ניתוח והערכת סיכונים וולידציה לציוד, מערכות, תוכנה, שיטות בדיקה, תהליכי ייצור וניקיון ועד לעמידה בהצלחה בביקורת.

קרא עוד

רגולציה ורישום

יעוץ רגולטורי ורישום תרופות, אמ"ר, CE Mark, תוספי תזונה וקוסמטיקה בישראל ובעולם, תוך בניית אסטרטגיה רגולטורית חכמה, סיוע בהכנת המסמכים והדרישות באופן מקצועי, בזמן קצר, התוויית המוצר, חיי מדף וגרפיקה, אישורי יבוא ופגישות עם הגופים הרגולטוריים ועד לקבלת אישור.

קרא עוד

תוכנה ומערכות

יעוץ בתחומי הבריאות הדיגיטלית, פיתוח תוכנות ואפליקציות רפואיות בהתאם לדרישות ה- 21CFR part 11/Annex 11/HIPAA/GDPR, ISO 13485/27001/27799, CE marking, Risk Assessment, וריפיקציה וולידציה לתוכנה ומערכות בקרה ועד לקבלת אישור שיווק.

קרא עוד

ניסויים פרה-קליניים לתרופות ניסיוניות

ה-FDA  ברוב המקרים ידרוש תנאים מינימאליים לשלב הבחינה הפרה-קלינית של התרופה הנמצאת בפיתוח, אשר כוללים פרופיל פרמקולוגי מלא ורמת רעילות של החומר, כפי שנבדקה בשני מינים של בע”ח בניסויים קצרי זמן. שלב הניסויים הפרה-קליניים גם משמש לבחינת ההתכנות עבור החברה המפתחת. ללא ספק, תוצאות הניסוי הפרה-קליני יתנו לחברה ולמשיקעים אינדיקציה להתכנות, לפוטנציאל ולסיכוי ההצלחה בשלבים הבאים.

דרישות GLP לשלב הניסויים הפרה-קליניים בפיתוח תרופה

היות והתרופה הניסיונית אינה ניתנת לשימוש בבני אדם בשלבים הפרה-קליניים, אין דרישה פורמאלית לעמידה בסטנדרטים של GMP בתהליכי הסינתזה והייצור של התרופה הניסיונית. יחד עם זאת, כן נדרשת עבודה לפי GLP.

חשוב כי השלב הפרה-קליני יבוצע בצורה תקינה, תוך עבודה עם מעבדות מוסמכות, אשר להן מערכות לניהול איכות אפקטיביות ומתפקדות, אשר בין היתר יקפידו על אופן ביצוע הניסוי, ועל עבודה לפי פרוטוקול הניסוי, יתעדו את האנליזות הנדרשות להוכחת הבטיחות של החומר וכיו"ב, זאת במטרה להגיע עם תוצאות מהימנות ומדויקות לשלב הקליני ולשלבי רישום התרופה שלאחריו.

כחלק מהניסויים המבוצעים במעבדות GLP, הנתונים הנדרשים מהשלבים הפרה-קליניים לפיתוח תרופה, יכללו בדיקת רמת רעילות בבע”ח, רעילות לחומר הגנטי, תמיכה לטוקסיטוקינטיה, בטיחות פרמקולוגית בכל השלבים הפרה-קליניים כפי שמפורטים בסעיף 58 של ה-21CFR . המטרה הנה להגיע לרמת וודאות גבוהה כי התרופה הניסיונית בטוחה לשימוש לקראת שלב הניסויים הקליניים אשר יבוצעו בבני אדם.

מטרת ה-GLP בשלבים אלה היא לסייע לרשויות הבריאות לקבל החלטה בדבר אמינותם של הנתונים מהשלב הניסויים הפרה-קליניים ובכך לאמוד את רמת בטיחותה ורמת הסיכון של המוצר התרופתי טרם המעבר לניסויים בבני אדם. יתרה מכך, עבודה בשלבים הפרה-קליניים לפי עקרונות ה-GMP/GLP , תוך בחירת מעבדות מוסמכות, תבטיח לחברה רמת אמינות גבוהה של תוצאות המחקר המתקבלות, ושיפור סיכויי ההצלחה במעמד בדיקות Due Diligence עתידית שתערך לחברה. למרות שלא נדרשים אישורים של ה-FDA לשלב הניסויים הפרה-קליניים, בשלב ה-IND , תוצאות השלבים הפרה-קליניים יבדקו ע"י ה-FDA רטרואקטיבית ועל כן עבודה בהסתמך על עקרונות GDP/GLP/GMP  ו-Gxp מאוד מומלצת.

פארמקודינאמיקה ופארמקוקינטיקה

בדיקות פארמקודינמיקה (PD) של התרופה הניסיונית בוחנת את תנועתה והפיזור של החומר הפעיל בתוך הגוף עד להגעתה לאיבר המטרה והאפקט של החומר הפעיל על הגוף כולו ועל איברי המטרה.

פארמקוקינטיס (PK) בוחנת את המצב ההפוך מפארמקודינמיקה, כלומר, את ההשפעה של הגוף על התרופה מההיבטים של ספיגה, פיזור, מטבוליזם והפרשה, כולל תגובות שבין התרופה לבין תאי הגוף, קשירה של התרופה לתאים ולרצפטורים, קליטתה בתוכם, וחילוף החומרים בתוך התא.

סיום השלב הפרה-קליני

למעשה, מטרתו העיקרית של שלב הניסויים הפרה-קליניים הנה להוכיח כי התרופה הניסיונית בטוחה לשימוש (לא רעילה) לקראת שלב הניסויים הקליניים וכי היא יעילה ברמה זו או אחרת בחיות מעבדה מתאימות ובמודל מוכר. כפי שצוין, לרוב ה- FDA אינו מעורב בשלב הפיתוח הפרה-קליני, ומאידך הוא בהחלט עשוי לבחון את תוצאות השלבים הפרה-קליניים באופן רטרואקטיבי לקראת שלב הגשת תיק ה-IND.

בתכנון הניסוי על חיות מודל יש לקחת בחשבון את האינדיקציה, דרך מתן התרופה, הפורמולציה, ומשך הטיפול. כמו כן, למשך כמה זמן ממתן המנה האחרונה ממתינים לראות את תופעות הלוואי. אספקט אחר בניסויים פרה-קליניים הוא לאיזו רמת בדיקה יש לרדת: תגובת תאים, תגובת רקמות, תגובת איברים שהם המטרה ואיברים שלא מעורבים בטיפול. קביעת מספר החיות בכל קבוצה צריך להיות מבוסס על תכנון סטטיסטי ברור כמו גם שיטת הבדיקה של התוצאות.

בדיקות המעבדה האנליטית והקלינית חייבות להיות ולידית ספציפית לחומר הנבדק ולטווחי הריכוזים הרצויים. על מנת לחסוך זמן וכסף, רצוי להשתמש לניסוי באצווה של חומר שנבדק, ונמצא עומד בדרישות ולא פג תוקף. יתרה מכך, ה-FDA יתן יתרון לחברות אשר יצרפו חו"ד של טוקסיקולוג מוכר שהמליץ על הניסוי ואחר כך כתב מסמך מסכם עם הצהרה בנושא. במקרים בהם ישנו תקדים לסט בדיקות זהה בתרופה דומה או בעלת מנגנון דומה – מאמרים מדעיים יעזרו לבסס את ההחלטות שהתקבלו.

מאמר זה נכתב ע"י ערן יונה CEO, מומחה GXP וטכנולוגיות יצור

למעלה מ- 20 שנות ניסיון רב-תחומי מתעשיות הפארמה והמדיקל

אנו בחברת Bio-Chem מייעצים כבר יותר מ- 13 שנה לחברות ביו-מד.

לייעוץ בנושא פיתוח תרופה ואישורה, פנו אלינו.

ליצירת קשר לחץ כאן

072-2337710

[email protected]

מאמרים אחרונים

חוק הגנת הפרטיות ואבטחת מידע רפואי

מהי אבטחת מידע רפואי? אבטחת מידע רפואי, עוסקת בהגנה על חיסיון המידע, אמינותו ושלמותו במטרה לנקוט בפעולות המתאימות וכך לוודא כי לא תתרחש זליגה של מידע רפואי על מטופלים [...]

תכנון מעבדות גנריות בתחום התרופות

תכנון מעבדות מחקר "גנריות" התחום התרופות כאשר מתכננים מתקן מעבדות בצורה "גנרית", כל המעבדות תהיינה באותו גודל ויתאימו לאותם אספקות ומערכות הנדסיות ותשתית בסיסיות. נפנה לאופציה של תכנון מעבדות [...]

מהי ביקורת GMP וכיצד ניתן להתכונן אליה?

מה זה GMP? GMP הנו ראשי התיבות של המונח “Good Manufacturing Practice” אשר בשפה העברית קרוי "תנאי יצור נאותים". ה- GMP כולל בתוכו את כל האספקים התיאורטיים של תחום [...]

מאמר בדיקות QA והבטחת איכות לתוכנה

הבטחת איכות (QA) לתוכנה רפואית בשנים האחרונות אנו נתקלים ביותר ויותר תוכנות רפואיות ואפליקציות מתחומי ה E-health והבריאות הדיגיטלית אשר חלקן פשוטות ומיועדות יותר לצרכי Well being  כגון אפליקציות [...]

בריאות דיגיטלית בבתי חולים

מהי אינפורמטיקה רפואית? אינפורמטיקה רפואית הנה תחום אינטר-דיציפלינרי החוקר שימוש במידע וידע ביו-רפואי באופן אפקטיבי בכדי לבצע בירור מדעי ורפואי ולאפשר פתרון בעיות וקבלת החלטות, במטרה לשפר את בריאותו [...]

קרא עוד

צור קשר

צור קשר





WhatsApp chat