מילוי מוצרים סטריליים בתנאים אספטים ללא מגע אדם

בשנים האחרונות אנו עדים להתקדמות רבה בטכנולוגיות הייצור וה-Drug Delivery, תוך שיפור רמות ה-GMP בייצור של מוצרים פרמצבטיים וביוטכנולוגיים ובעיקר במוצרים סטריליים ואספטיים.

הרגולציה ההדוקה המחמירה עם השנים מצד רשויות הבריאות העולמיות דוגמת ה-Eu וה-FDA בנושאי בטיחות מוצרים סטריליים ואספטיים, הפכה את טכנולוגיית ה-BFS לרלוונטית ביותר בעבור ייצור מוצרים סטריליים ומילויים בטכנולוגיה אספטית,תוך הבטחת ההצלחה בשלבי ה-Media Fill הנדרשים לשם ייצור ומילוי מוצרים אספטיים זה.

בטכנולוגית BFS, ויאלים/בקבוקים המיוצרים מגרנולות טרמו-פלסטיות בקו המילוי, ממולאים במוצר ביולוגי/פרמצבטי נוזלי וסטרילי ולאחריו נאטמים. כל זאת מבוצע בתהליך משולב, אוטומטי ורציף, במכונה אשר אטומה לסביבה החיצונית וברמת מעורבות מינימלית של העובד המפעיל (למעט התמודדות עם מצבי תקלה במכונה).

המאמר עוסק בזיהומים מיקרוביאליים במוצרים ביולוגים ופרמצבטיים, מהם מוצרים סטריליים וטכנולוגיות ייצור אספטי “מסורתיות”, מהי טכנולוגיית Blow-Fill-Seal למילוי אספטי (BFS) ועוד.

רקע

טכנולוגיית BFS) Blow Fill Seal) למילוי אספטי הומצאה לפני כ-40 שנה. טכנולוגיה זו מיצבה עצמה כטכנולוגיה יעילה ובטוחה ביותר בעבור מילוי ואריזת מוצרים פרמצבטיים וביוטכנולוגיים סטריליים כגון נוזלים, קרמים ומשחות.

טכנולוגיית ה-BFS הייתה נפוצה בעבר בתעשיית הפרמצבטיקה בעיקר בייצור מוצרים אופטלמים לטיפול במחלות עיניים ומוצרים הניתנים בשאיפה. בשנים האחרונות, טכנולוגיית ה-BFS השתלבה יותר ויותר בתחום המוצרים הפרמצבטיים והביוטכנולוגיים הניתנים בהזרקה, בהחליפה את שיטות המילוי האספטי המסורתיות שבמסגרתם נעשה שימוש בעקר במילוי ויאלים ומזרקים.

טכנולוגיית ה-BFS מאפשרת לייצר מיכלים מפולימר, למלא אותם במוצר ביוטכנולוגי/אספטי סטרילי בטכנולוגיה אספטית ולאטום (ולפקוק) אותם באופן הרמטי לחלוטין, כל זאת בתהליך אוטומטי רציף אחד, המתבצע במכונה אחת, אשר אינו מצריך התערבות אדם ועומד בסטנדרטים הגבוהים ביותר של תנאי ייצור נאותים (Good Manufacturing Practice) הנהוגים בתעשיות הפארמה והביוטק.

טכנולוגיית BFS מאפשרת גמישות רבה בעיצוב המיכל ובנפח המילוי, מצריכה מינימום החלפות חלקים, תהליך סט אפ קצר ומאפשרת יצור מוצר בניצולות גבוהות, עלויות תפעול נמוכות וסיכוי גבוה לקבלת מוצרים פרמצבטיים וביוטכנולוגיים באיכות גבוהה וסטריליים, תוך מזעור הסיכויים לזיהומים מיקרוביאליים, זיהומים כימיים וזיהום צולב.

היכולות המוכחות של טכנולוגיית ה-BFS למילוי ואריזת מוצרים פרמצבטיים וביוטכנולוגיים, בתנאים אספטים וללא התערבות אדם, הובילה את ה-FDA להכריז על טכנולוגיית ה-BFS כ-”Advanced aseptic process”, כטכנולוגיה בטוחה ומועדפת ע”י ארגון ה-FDA, עובדה אשר תסייע רבות לחברה פרמצבטיות-ביוטכנולוגיות המשתמשות בטכנולוגיה זו, לעמוד בהצלחה בביקורות GMP מטעם ה-FDA.

התקדמות בטכנולוגיות ה-Drug Delivery, הצורך המתמיד בשיפור רמות ה-GMP בייצור של מוצרים פרמצבטיים וביוטכנולוגיים, העניין הגובר ב-Combination products, פיתוח תרופות ביולוגיות מבוססות חלבונים ופפטידים וחומרים ביולוגיים אחרים בד בבד עם רגולציה הדוקה אשר מחמירה עם השנים מטעם רשויות הבריאות העולמיות דוגמת ה-Eu וה-FDA בנושאי בטיחות מוצרים סטריליים ואספטיים, הפכה את טכנולוגיית ה-BFS לרלוונטית ביותר בעבור ייצור מוצרים סטריליים ומילויים בטכנולוגיה אספטית לתעשיות הפארמה והביוטכנולוגיה ,תוך הצלחה מובטחת בשלב ה-Media Fill הנדרש למוצרים אספטיים זה.

זיהומים מיקרוביאלים של מוצרים ביולוגים ופרמצבטיים

זיהום מיקרוביאלי הנו מסוכן וקריטי בעבור חברות העוסקות בפיתוח תהליכי ייצור ביוטכנולוגי/פרמצבטי, בעיקר בפיתוח וייצור פורמולציות נוזליות. נוזלים מהווים סביבה תומכת בגידול וריבוי מיקרואורגניזמים ואף מהווה קרקע מזון מצוינת להתפתחות והתרבות חיידקים כגון סלמונלה E.Coli וסטפילוקוקוס.

זיהומים מיקרוביאלים עלולים לפגוע בבטיחות, באיכות, בטוהר, בחוזק ובאפקטיביות של התרופה תוך יצירת פירוגנים (אנדוטוקסינים) אשר פוגעים בבריאות המטופל בעיקר במוצרים המיועדים להזרקה. זיהום מיקרוביאלי של המוצר יעלה באופן דרסטי את הסיכוי לזיהום שניוני אצל המטופל ואף עלול להוביל למקרי מוות.

כל מיקרואורגניזם, בין אם הוא פתוגני ובין אם לאו, אשר מצוי במוצר ביולוגי/פרמצבטי סטרילי, מהווה סיכון משמעותי לבריאותו של המטופל (לא כולל מוצרי תאי גזע למטרות ריפוי). רשויות הבריאות כגון ה-FDA וה-Eu מתייחסות לנושא הסטריליות ולנושאים הקשורים במישרין ובעקיפין לסטריליות כגון זיהומים, תהליכי סטריליזציה, דה פירוגנציה, אוטוקלבים, מערכות HVAC ומערכות WFI כנושאים קריטיים וכגורמים בעלי סיכון גבוה מאוד לבריאותו של המטופל.

נושאים מסוג זה נבדקים באופן יסודי ותדיר במבדקי איכות ו- GMP המבוצעים ע”י ארגוני ה-FDA וה-Eu. אחד הנושאים המרכזיים והמוגדר כקריטי ביותר ביותר בתעשיות הביוטכנולוגיה והפרמצבטיקה הוא ייצור מוצר סטרילי בטכנולוגיה אספטית. בתהליך ייצור אספטי, מסיבות תהליכיות אלו ואחרות, אין אפשרות לבצע סטריליזציה של המוצר הסופי.

על כן, שלבים מסוימים בתהליך הייצור, בעיקר בשלבי הייצור הסופיים כגון שלב המילוי, אמורים להתבצע תוך שימוש בטכנולוגיה מתקדמת ומיומנות תהליכית גבוהה ביותר על מנת שהמוצר הסופי יהיה בטוח לשימוש וסטרילי לחלוטין על אף שלא עבר תהליך סטריליזציה סופי.

קבלת מוצר סטרילי תוך שימוש בטכנולוגיית יצור אספטית מהווה אתגר הן ברמה התהליכית והן ברמה הרגולטורית וכולל אישור תהליך הייצור מול רשויות הבריאות אשר יכלול גם את דרישות ה-GMP השונות ואת השלמת שלבי הולידציה השונים וה-Media Fill.

מוצרים סטריליים וטכנולוגיות ייצור אספטי “מסורתיות”

חברות המפתחות מוצרים ביולוגיים ופרמצבטיים , אימצו שיטות סטריליזציה רבות ושונות המשמשות לסטריליזציה של חומרי גלם, ציוד, כלים וחומרי אריזה במטרה לקבל מוצר סופי אשר יהיה נקי מזיהומים, סטרילי ויעמוד בכל דרישות האיכות הנדרשות. אחת השיטות הטריוואליות הנה סטריליזציה סופית של המוצר (Terminal sterilization).

שיטה זו כוללת תהליך יצור המבוצע בהתאם לכל עקרונות תנאי הייצור הנאותים, בסביבה מבוקרת בחדר נקי בקלסיפיקציה המתאימה אשר עברו את שלבי התיקוף והולידציה בהצלחה. הסביבה המבוקרת ואיכות האויר המוזרים לחדר הנקי, הן ברמה החלקיקית והן ברמה המיקרוביאלית תאפשר למזער את המצאותם והתרבותם של מיקרואורגניזמים שמקורם בתהליך הייצור וסביבתו, בשלבים השונים של תהליך היצור כמו גם במוצר הסופי.

בהתאם לעקרונות ה-GMP, כל המרכיבים המשתתפים בתהליך הייצור, החל מחומרי הגלם, דרך ציוד וכלים וכלה במיכלי האריזה והפקקים, יהיו בעלי עומס מיקרוביאלי (Bioburden) מוגדר בין אם הם אמורים להיות סטריליים לחלוטין ובין אם לאו.

המוצר, באריזתו הסופית, יעבור סטריליזציה סופית (terminal sterilization) בטכנולוגיות כגון חום, קרינה מייננת, גז או קיטור רווי אשר נחשב כטכנולוגיית הסטריליזציה הנפוצה ביותר בתעשיות הביוטכנולוגית והפרמצבטית (אוטוקלב / SIP).

בעבור ייצור מוצרים ביולוגיים, אשר לרוב יכילו חלבונים או פפטידים אשר יעברו תהליך דנטורציה בטמפ’ גבוהה (דבר שיפגום בפעילותם הפרמקולוגית) או בעבור מוצרים פרמצבטיים אחרים בעלי תכונות צמיגות גבוהה, קשיים בביצוע פילטרציה, חוסר יציבות, פירוק וכדומה, אין אפשרות לבצע סטריליזציה למוצר הסופי.

שיטות ייצור אספטי מסורתיות, תאפשרנה מוצר סופי סטרילי, תוך שימוש בבקרה רציפה על ערכי עומס מיקרוביאלי לאורך כל התהליך, הקפדה על סטריליזציה ודה פירוגנציה של כל אחד מהמרכיבים בתהליך הייצור: חומרי גלם, מיכלים, כלים, ציוד ומוצרי אריזה, שימוש בתשתית מתאימה של חדרים נקיים, מים (לרוב WFI) אספקת גזים מסוננים וסטריליים וסביבה מבוקרת, כך שלבסוף המוצר המתקבל יהיה סטרילי, על אף שלא עבר תהליך סטריליזציה סופי.

בשיטות ייצור אספטיות מסורתיות, המיכלים/בקבוקים מגיעים נקיים, סטריליים ואפירוגניים (נקיים מאנדוטוקסינים) או שהם יעברו שטיפה ב-WFI, סטריליזציה ודה פירוגנציה לפני הטענתם על קווי המילוי. בקבוקי פלסטיק לרוב נשטפים, מיובשים ועוברים סטריליזציה וקירור לפני שלב מילוי המוצר.

בקבוקי זכוכית, אשר לרוב משמשים למילוי מוצרים העוברים Terminal sterilization, בד”כ עוברים סטריליזציה ודה-פירוגנציה על קו המילוי ולאחר מכן מועברים בתנאים של Laminar Air Flow Class 100) ISO 5) לעמדת מילוי המוצר. בעמדת המילוי, המוצר הסופי חשוף לזיהומים הן בגלל שמיכלי המוצר הסופי פתוחים כלפי הסביבה החיצונית בשלב המילוי ולפני שלב הפיקוק שלהם והן בגלל שהמוצר אינו עובר סטריליזציה סופית.

שיטות סטריליזציה בשלבי הייצור אספטי המוקדמים כוללות:

• פילטרציה (Filtration) -המסת המוצר בסולבנט או מים להזרקה (WFI) עד להגעה למסיסות המתאימה לפני העברה דרך פילטר או ממברנה בעלת גודל פורות שלרוב יהיה קטן מ- 0.22µm. סטריליזציה באמצעות פילטר מקובלת כאשר המוצר יהיה מסיס מחד, לא צמיג ומאידך רגיש לטמפ’ גבוהות. היה ותצורת המוצר הסופי מצריכה זאת, ניתן לאחר שלבי הפילטרציה לבצע תהליך ליופיליזציה (ייבוש תוך שימוש במחזורי וואקום, הקפאה וחימום לטמפ’ לא גבוהה), על מנת לקבל אבקת מוצר סטרילי, בעלת תכולת מים נמוכה וחיי מדף ויציבות משופרים.
• חום יבש Dry heat שיטה לעיקור מוצרים וכלים העמידים בפני טמפ’ גבוהות.
• קיטור (Steam sterilization)- עיקור באמצעות קיטור רווי. מתאים לעיקור מוצרים וכלים העמידים בפני טמפ’ גבוהות. לקריאה נוספת: ולידציה לסטריליזציה בקיטור.
• קרינה מייננת- קרני גמא.
• עיקור בגז- עיקור תוך שימוש בגז כגון אתילן אוקסיד (EtO), אוזון (O³) ואחרים.
• עיקור תוך הקרנת אלקטרונים Electronic Beam Sterilization.

בייצור אספטי, כמו גם בייצור מוצרים העוברים סטריליזציה סופית, יש לבקר את רמות העומס המיקרוביאלי לאורך כל שלבי תהליך הייצור, תוך שימוש בחומרים, ציוד וכלים נקיים וסטריליים או בעלי רמות עומס מיקרוביאלי מוגדרות ומבוקרות.

במוצרים סטריליים, על מנת להגיע לשלב סטריליזציה סופי, כך שהמוצר יכיל רמות עומס מיקרוביאלי ידועות ויעמוד בתנאים שהוגדרו ותוקפו במסגרת הולידציה של תהליך הסטריליזציה, תוך שמירה על רמות נמוכות ומבוקרות של אנדוטוקסינים ופירוגנים.

כל שיטת סטריליזציה ומגבלות העומס המיקרוביאלי שעמה היא יכולה “להתמודד בהצלחה” אשר הוגדרו בולידציה. חריגה מערכי העומס המיקרוביאלי המקסימלי תהפוך את שיטת הסטריליזציה ללא אפקטיבית ולא ולידית. עומס מיקרוביאלי מקסימאלי יוגדר ויעבור תיקוף בשלב הולידציה של תהליך הסטריליזציה.

היות והמטרה הסופית היא קבלת מוצר בטוח לשימוש, איכותי, טהור, בחוזק המתאים, נקי מזיהומים וסטרילי, חשוב להקפיד על בקרה אדוקה לאורך כל שרשרת האספקה והיצור, החל משלב אחסון חומרי הגלם, ייצור, מילוי ואיטום הבקבוקים, התוויה, אריזה, שינוע המוצר הסופי ואחסונו, תוך הקפדה על תנאי ייצור נאותים (GMP).

לקריאה נוספת: מוצרים אספטיים וסטריליים בתעשיה הביו-פארמצבטית

הגורם האנושי בטכנולוגיות ייצור אספטי מסורתיות

טכנולוגיות ייצור אספטי מסורתיות מאופיינות במעורבות רבה יחסית של העובד בפעילויות כגון שקילת חומרים, ניקיון והפעלת ציוד, מילוי ופיקוק המוצר הסופי ועוד. אי לכך, קיים פוטנציאל גבוה לזיהום שמקורו בפעילויות מסוג זה, בכל שלבי התהליך, אשר עלולות אף להגיע לזיהום המוצר הסופי.

במדריכי ה-FDA וה-Eu בנושאי GMP וייצור אספטי, מושם דגש על החשיבות שהציוד בו משתמשים בתהליכי הייצור האספטי יהיה מתוכנן הנדסית באופן סניטרי ובנוסף שימזער ככל שניתן את מידת המעורבות הנדרשת בשלביו השונים של התהליך, תוך הפחתת רמת מורכבות הפעילויות, במקרים בהם התערבות מסוג זה מחוייבת במציאות.

בנוסף לכך, יש להקפיד הן על תנועת חומרים, תנועת אנשים ואופן התנועה בחדרים הנקיים בזמן הייצור האספטי במטרה להקטין את הסיכוי לחדירת מזהמים לאזורים בהם המוצרים החשופים לסביבה.

לשם המחשה, בשיטות ייצור אספטי מסורתיות, החלפה ו/או כיוון של פיות וראשי המילוי, מצריכה הפסקה של תהליך המילוי תוך התערבות המפעיל, דבר שעשוי לגרום לפיזור חלקיקים ומזהמים (כגון שמן, לכלוך, כימיקלים), זיהום מיקרוביאלי ועל כן ניקיון סטריליזציה נוספים של הציוד והמרכיבים הרלוונטיים לאחר מכן תידרש על מנת להפחית את הסיכון.

דוגמה נוספת, הליכה שגרתית של עובד בחדר נקי, אשר לבוש כנדרש תפזר כ-10,000 חלקיקים לדקה. חלקיקים אלה נחשבים זיהום פיזיקלי לכשעצמו ובנוסף עלולים לגרום גם לזיהום כימי ומיקרוביאלי. כמו כן, קרע בבגדי עבודה, חשיפה של איבר גוף, מיקום לא נכון של מסיכת הפנים, מגע פיזי עם איזור המילוי או העברת חלקי גוף בסמוך אליו יגרמו בהכרח לזיהום באזור המוגדר כקריטי.

לפי מדריכי ה-FDA וה-Eu בנושאי GMP וייצור אספטי, קיים קשר ישיר בין מס’ העובדים השוהים בתוך החדר הנקי בזמן נתון, לבין רמות הזיהום בחדרים הנקיים ובמוצר האספטי. לשם כך, הפרדה של אזורים המוגדרים כקריטיים, בהם מבוצעת פעילות קריטית בייצור אספטי או חשיפה של המוצר לסביבה, מאזורים אחרים בהם שוהים עובדים היא הכרחית. כמו כן על מנת למזער את האפשרות לזיהום בייצור אספטי נדרשים:

• הגדרה מדויקת של מס’ האנשים המקסימלי המותר בתוך חדרים הנקיים אשר נבדקה באופן מסודר בתהליך הולידציה של ה-HVAC והחדרים הנקיים
• הדרכת עובדים על כללי התנהגות נכונים בחדרים נקיים
• הדרכת עובדים בנושא לבוש והיגיינה
• שימוש בציוד, מכונות ומערכות המתאימים לעבודה בחדרים נקיים
• בדיקות ולידציה שנתית למערכות ה-HVAC והחדרים הנקיים
• הדרכות GMP
• ייצור שלוש אצוות Media Fill רצופות וללא זיהומים

טכנולוגיית Blow-Fill-Seal למילוי אספטי (BFS)

בטכנולוגית BFS, ויאלים/בקבוקים המיוצרים מגרנולות טרמו-פלסטיות בקו המילוי, ממולאים במוצר ביולוגי/פרמצבטי נוזלי וסטרילי ולאחריו נאטמים. כל זאת מבוצע בתהליך משולב, אוטומטי ורציף, במכונה אשר אטומה לסביבה החיצונית וללא מעורבות של העובד המפעיל (למעט התמודדות עם מצבי תקלה במכונה).

תמיסת מוצר סטרילי או בעלת רמות של עומס מיקרוביאלי מוגדר, מוזנת למכונה דרך מערכת הזנה ייעודית אשר עברה סטריליזציה קודם לכן באמצעות מערכת SIP-Steam In Place אשר מותקנת במכונת ה-BFS. מכונות BFS מודרניות, הנן אוטומטיות לחלוטין ומצריכות מינימום גישה והתערבות המפעיל ופועלות בסביבה מבוקרת בכל הנוגע לאקלים ורמת ניקיון. תהליך היצור בטכנולוגיית BFS מורכב מהשלבים הבאים:

• גרנולות של פולימר (פוליאתילן, פוליפרופילן או פולימרים אחרים) מועברות באופן פניאומאטי מאזור לא מבוקר אל תוך המזין של מכונת ה-BFS.
• ממזין המכונה, הפולימר מוזן לתוך בורג חילזון תוך כדי התכה של והומוגניזציה של הפולימר בטמפ’ 160-250OC ולמשך פרק זמן מתאים המאפשרים סטריליזציה של החומר המותך.
• אל תוך מכלול המייצר גלילי פולימר חם, מוזרם אויר מסונן וסטרילי בכדי למנוע קריסה של גלילי הפולימר.
• תבניות של בקבוקים/ויאלים מקיפות את גלילי הפולימר המותכים, תוך סגירת תחתית הגליל והתמצקות, בעוד החלק העליון של הגליל נותר פתוח ועדיין במצב מותך.
• הבקבוק/ויאל מקבל את צורתו בתוך התבנית, תוך הזרמת אויר מסונן וסטרילי או באמצעות יצירת וואקום.
• מחטי מילוי מזרימות את נפח המוצר הסטרילי הנדרש אל תוך הבקבוק/ויאל שיוצר בשלב הקודם.
• מחטי המילוי יוצאות והחלק העליון של התבנית סוגר ואוטם את הבקבוק/הויאל.
• התבנית נפתחת, הבקבוק/ויאל לאחר שלבי המילוי והאטימה יוצא ממכונת ה-BFS לתחנה (מרוחקת מהאזור המוגדר כקריטי), אשר בה מבוצעת הסרה של שיירי הפלסטיק.
• הבקבוקים/ויאלים המלאים והאטומים, לאחר הסרת שאריות הפלסטיק, מועברים להתוויה ולאריזה שניונית.

בדיקות בתהליך (In Process Controls) לפרמטרים שונים כגון טמפ’, לחצים, קצבי זרימה, משקל הבקבוק/ויאל, נפח המילוי, עובי דפנות הבקבוק/ויאל, אטימות ופגמים ויזואליים, מספקות אינפורמציה אשר מנוטרת בזמן אמיתי וכך מאפשרת בקרה טובה על התהליך מתחילתו ועד סופו והשגת ניצולת תהליך גבוהה, תוך יישום עקרונות ה-GMP הנדרשים.

מכונות BFS מאופיינות בקצבי עבודה גבוהים וכל כן שלבי העיצוב, המילוי והאיטום של הבקבוק/ויאל מבוצעים במחזור בודד אשר מסתיים תוך שניות בודדות. רמות אוטומטיזציה גבוהות של שלבי תהליך ה-BFS מקטינות את הצורך בהתערבות ידנית של המפעיל וממזערות את הסיכון לזיהום המוצר הסופי. לרוב, אין צורך בנוכחות של עובדי ייצור או מפעילים, בתוך חדר המילוי בזמן עבודה רוטינית של מכונת ה-BFS.

ולידציה למערכת ה- BFS

הפולימריים, התהליכים, הבקבוקים/ויאלים, התנאים הסביבתיים, תכונות הסטריליות של המוצר הסופי, תוכנה, בקרות והתראות של מערכת ה-BFS ונושאים נוספים יאותגרו, יבדקו ויבחנו כחלק מתהליך הולידציה של המכונה.

במסגרת הולידציה, תבוצע אופטימיזציה לפרמטרים כגון זמן וטמפ’ של תהליכי התכת הפולימר, קצבי זרימה, לחץ בזמן הניפוח של הבקבוק, דיוק נפחי מילוי המוצר הסטרילי, אפקטיביות תהליכי האיטום, הסטריליזציה ורמות האנדו טוקסינים כמו גם ולידציה למערכות ה-CIP וה-SIP של המכונה.

מבחני Challenge במסגרת ולידציה, לרוב מצביעות על רמות הזיהום במערכות BFS מתקדמות, אשר קטנות מ-0.001% לאורך כל התהליך. לעיתים אף ניתן להגיע אפילו לרמות זיהום מזעריות של 0.000001%

אנדוטוקסינים מהווים פוטנציאל לזיהום פירוגני, אשר מקורו מחומרים המצויים על מעטפת חיידקי גרהם שלילי. אנדוטוקסינים, במיוחד במוצרים המשמשים להזרקה, עלולים לגרום לתופעות לוואי כגון חום ואף למוות. אי לכך, פקטור משמעותי בטכנולוגית BFS הוא שימוש בתבניות Pyrogen free לבקבוקים/ויאלים.

ביצוע מבחני Challenge במסגרת ולידציה של המערכת, תוך שימוש בריכוזים גבוהים של ספורות ואנדוטוקסינים בגרנולות הפולימרים, לרוב יצביעו על ריכוזי ספורות של 0.000001% וריכוזי אנדוטוקסינים של 0.00001% במוצר הסופי.

בקרה על איכות האויר המסונן המסופק למערכת ה-BFS נחשב כפרמטר קריטי בתהליך הולידציה של המערכת בכל הנוגע להשפעתו על הסטריליות של המוצר הסופי. מערכות BFS בנויות מחלקים ומערכות המפחיתות את הזיהום החלקיקי והמיקרוביאלי אשר עשויים לזהם את המוצר החשוף.

תהליך ה-BFS, בבסיסו מייצר רמות נמוכות ביותר של חלקיקים. רמות נמוכות של חלקיקים “חיים” מושגת הן באמצעות שימוש בחדרים נקיים ואיור מסונן והן באמצעות מזעור הצורך בהתערבות מפעיל המכונה, בעקר באזורים המוגדים כקריטיים. חלקיקים הנוצרים תוך כדי תהליכי ייצור הפולימר, ניפוח הבקבוקים/הויאלים, חיתוכם ואיטומם, מבוקרים גם הם.

משטר זרימת האוויר במערכת, מוגדר ומבוקר, במסגרתו החלקיקים שנוצרים בתהליך מוזרמים החוצה, תוך מניעת זרימת אויר מהאזור מייצר החלקיקים אל האזורים המוגדרים כקריטיים. בחלק ממערכות ה-BFS, ניתן להשיג הפרדה מוחלטת בין האזורים הקריטיים לאזורים המוגדרים כפחות קריטיים.

התחנות הקריטיות במערכת ה-BFS, תהיינה בעלות לחץ חיובי ביחס לתחנות אחרות ולסביבה החיצונית ואף תהיינה מוזנות באופן רציף באויר המסונן דרך HEPA Filter. אחד האזורים המוגדרים כקריטיים הוא האזור בו הבקבוקים חשופים בזמן המילוי. איכות האויר באזור קריטי זה מתאימה לרמת Class 100 / ISO 5 בזמן עבודה. האזור הקריטי ינוטר באופן רציף לחלקיקים וללחץ הפרשי.

ולידציה למערכת ה-BFS תכלול את השלבים הבאים:

• Installation Qualification

במסגרת ביצוע IQ למערכת, יבחן נושא ההתקנה של המערכת מכל האספקטים המקובלים, על סמך פרוטוקול מפורט וקריטריוני קבלה.

• Operational Qualification

במסגרת ביצוע OQ למערכת, יבחן כל נושא ההפעלה של המערכת, כאשר היא במצב עבודה, אך לא מייצרת מוצר מסוים, מכל האספקטים המקובלים, על סמך פרוטוקול מפורט וקריטריוני קבלה.

• Performance Qualification

במסגרת ביצוע PQ למערכת, יבחן נושא ההפעלה של המערכת, כאשר היא בעבודה על קונפיגורציית מוצר ספציפית על סמך פרוטוקול מפורט וקריטריוני קבלה.

• Computerized System Validation

ולידציה למערכת המחשוב והתוכנה של המכונה, כולל עמידה בעקרונות ה-21CFR part 11/Annex 11 וה-GAMP על סמך פרוטוקול מפורט וקריטריוני קבלה.

לקריאה נוספת:

CE/FDA compliant Computerized System and Software Validation

• Cleaning Validation

ולידציה למערכת ה-CIP ולתהליך הניקיון של המכונה ולאפקטיביות מניעת זיהומים והתרבות מיקרואורגניזמים כולל בחינת אפקטיביות מניעת זיהום צולב.

מיכלי זכוכית ופלסטיק

מערכת ה-BFS מתאימה לבקבוקים, ויאלים ואמפולות העשויים מחומרים פלסטיים בלבד. כיום- מרבית המוצרים הביולוגים והפרמצבטיים האספטיים המיוצרים בשיטות סטנדרטיות עדיין ממולאים אל תוך בקבוקים/ויאלים מזכוכית. ישנם יתרונות וחסרונות לכל אחת מהאופציות:

יתרונות הזכוכית:

• דופן שקופה וצלולה למראה
• אינרטית לחלוטין
• עמידות לשריטות ולכוחות מכאניים

יתרונות הפלסטיק:

• לא שביר
• לא מייצר חלקיקים בזמן פתיחת אמפולה
• ניתן לייצר קונפיגורציות לא סטנדרטיות
• עלות נמוכה (כ- 30% מזכוכית)
• משקל נמוך ועלויות שילוח נמוכות

מעבר ממוצר למוצר וסט-אפ

מערכות BFS מתקדמות מתוכננות תוך שימת דגש על בקרה מתוחכמת ויחד עם זאת שמירה על עקרונות פשטות וגמישות. מערכות BFS רבות מתוכננות לעבודה על מס’ מוצרים שונים בפורמטים וקונפיגורציות שונות. יצרנים רבים מקפידים על תכנון מכונה אשר יאפשר מעבר קל ומהיר מקונפיגורציה אחת לשניה וקיצור זמני הסט אפ הנדרשים.

ניצולת התהליך של טכנולוגיית BFS גבוהה יחסית לטכנולוגיה המסורתית, זאת הודות לרמות בקרה גבוהות ומינימום התערבות של מפעיל בתהליך, הגורמים להפחתה משמעותית ברמת הפסילות.