פיתוח תרופה ניסיונית שלב הניסויים הקליניים

פיתוח תרופה ניסיונית שלב הניסויים הקליניים

2020-03-29T10:25:30+00:00מרץ 29th, 2020|

תהליך פיתוח של תרופה חדשה הינו הליך ממושך ויקר. שלבי המחקר הראשוניים, עוסקים בעיקרם בתהליכי איתור החומר הפעיל, פיתוח פורמולציה ראשונית וביצוע ניסויים פרה-קליניים בחיות מודל. במידה והתוצאות נראות מבטיחות, כלומר החומר הפעיל בטוח ובעל רעילות נמוכה מחד, ומראה אינדיקציות ליעילות בפרט, מתקדמים לשלב הבא אשר יכלול בין היתר ניסויים קליניים בבני אדם (בריאים/חולים). השלב הקליני מטבעו כרוך במידה רבה של סיכון וחשיפת הנסיינים לתופעות לוואי שלא את כולן ניתן להעריך מבעוד מועד, אשר לעיתים הנן קשות מאוד על אף העובדה כי הניסויים מבוצעים בבתי חולים ותחת בדיקות והשגחה רפואית קפדניים.

תהליך פיתוח תרופה חדשה, מורכב ממס' שלבים, כאשר המרכזיים מביניהם הם הניסויים הקליניים בפאזות השונות, כפי שיפורט בהמשך מאמר זה. היות והניסויים הקליניים מבוצעים בבני אדם, ומטבע הדברים מעמידים את אותם הנסיינים בסיכון, רשויות הבריאות אשר אמונות בין היתר על בריאות הציבור והמטופלים, דורשות מהחברה המפתחת של התרופה הניסיונית לעבוד בהתאם לעקרונות ה-GCP וה-GMP, וכמו כן לנקוט בכל האמצעים ולעמוד בכל הדרישות הרגולטוריות על מנת לשמור על בטיחותם ובריאותם של המטופלים . בנוסף, נדרשות החברות המפתחות ליישם את הדרישות הקשורות להבטחת איכות, תיעוד וולידציה. היות ובשלבים קליניים מתקדמים, מספר החולים הנוטלים חלק בניסוי עשוי להגיע למאות ואף לאלפים, יש לוודא כי גמלון תהליך הייצור מבוצע כנדרש ובהתאם לעקרונות ה-GMP  וה- GEP.

מאמר זה מסביר בהרחבה את השלבים השונים בתהליך פיתוח תרופה חדשה, מהו תהליך אישור מזורז לתרופה? מה כוללים כל אחד מהשלבים השונים של הניסויים הקליניים בפאזות השונות? ועוד. 

הגשת בקשה לתרופה חדשה

עם סיום שלב הניסויים הפרה-קליניים, על החברה המפתחת להגיש בקשה לתרופה חדשה מרשויות הבריאות הרלוונטיות כגון ה- במקרה של ה- FDA ו/או IND CAT במקרה של רשויות הבריאות באירופה. בקשות אלה תכלנה בין היתר מסמכים ונתונים משלב הניסויים הפרה-קליניים.

הכנת המסמכים הנדרשים לבקשה, נעשית בהתאם לחוברת הדרכה לחוקר, בה הרופאים והחוקרים מפרטים בפני הועידה המוסדית IRB, את כל השפעות התרופה הניסיונית ותופעות הלוואי שלה. ה- FDA  ידרוש מילוי והגשת טופס 1572 עבור כל רופא/חוקר קליני המשתתף בניסוי. מעבר לכך, יש צורך גם ב:

  • טופסי הסכמה כמפורט ב-21 CFR סעיף 50
  • סקירה של הועידה המוסדית
  • אישור ודיווח כפי שמפורט ב-21 CFR סעיף 56.

הניסוי יבוצע בהסתמך של גרסת פרוטוקול ניסוי קליני עדכנית ומאושרת בלבד. כל שינוי בפרוטוקול הניסוי הקליני חייב להתבצע באופן מבוקר ולקבל את אישור כל הגורמים כולל החברה מפתחת התרופה והצוות הקליני. כל רישומי תוצאות הניסויים יהיה מתועד בסטנדרטGDP-Good  של תנאי תיעוד נאותים וישמור על עקרונות כגון אמינות, שקיפות, דיווח בזמן אמת ובאופן התואם את הדרישות המפורטות ב-21 CFR חלק 312.

תהליך פיתוח תרופות

תהליך פיתוח של תרופה חדשה, תרופה ביולוגיות או מכשור רפואי (אמ"ר) הוא הליך ממושך שנפרש על פני פרקי זמן של 2-15 שנים ובעלויות שעשויות להגיע למילארד דולר (משך התהליך עבור מכשור רפואי ברוב המקרים הנו 2-4 שנים).

שימוש בתרופה חדשה תמיד כרוך במידה מסוימת של סיכון ותופעות לוואי ורב הנסתר על הגלוי. גם תרופה שצלחה את כל המבחנים הקליניים, עדיין לא נבחנה לפרקי זמן ארוכים ועל סוגי אוכלוסיה שונים ועל כן, נחשבת כפחות בטוחה בהשוואה לתרופה אשר משווקת ונצרכת בשוק כבר עשרות שנים. על כן, מטרת הסקירה שתבוצע ע”י צוות ה-FDA  הנה לבחון את יתרונות השימוש בתרופה באוכלוסיית המטרה למול אותם סיכונים הקיימים בשימוש בתרופה ובהשוואה לחלופות הקיימות בשוק.

קיימים מספר שלבים בפיתוח של תרופות חדשות:

  • גילוי חומר או תרופה חדשים
  • ניסויים פרה-קליניים
  • הגשה ואישור  IND/ CAT
  • אישור ועדת הלסינקי
  • ניסויים קליניים
  • הגשת ואישור  NDA
  • קבלת אישור שיווק של תרופה חדשה
  • ניטור מתמשך לביצועי התרופה

שלבים בתהליך הניסויים הקליניים

אישור ועדת הלסינקי לביצוע ניסוי קליני

ועדת הלסינקי של בית חולים או של מוסד רפואי הנה ועדה בלתי תלויה שתפקידה להבטיח את זכויותיהם, בטיחותם, בריאותם ורווחתם של המשתתפים המגויסים לניסוי קליני, בין היתר, באמצעות בחינה ואישור פרוטוקול הניסוי הרפואי וטופס ההסכמה המדעית. כמו כן, תפקידה של וועדת הלסינקי הנו לבצע מעקב אחר הניסוי הקליני, לאשר שינויים בפרוטוקול הניסוי הקליני וכיו"ב.

ניסוי קליני בשלב 1- Phase 1

זהו השלב הראשון בו התרופה הניסיונית מגיעה לשימוש בבני אדם. במסגרת Phase I נבדקת התרופה על 20-80 מתנדבים בריאים או על חולים במצב קשה. שלב זה נמשך בין 6-12 חודשים ובמסגרתו תבחן רמות הבטיחות כתוצאה משימוש בתרופה. בטיחות התרופה נבחנת באמצעות רמות הרעילות, תופעות הלוואי, הספיגה, הפיזור, ההפרשה והמטבוליזם של התרופה בגוף (ADME) במטרה לקבוע את נתוני הפרמקוקינטיקה ומידת החשיפה לרקמות הגוף/איברי המטרה וההשפעה עליהם וכמו כן על מנת לבחון את המינונים המומלצים וההשפעות הבין תרופתיות. שלב ה- Phase I יכלול טווח בדיקה של מינונים מומלצים ע”י בחינה של מינון יחיד למול מינונים רבים ועד למינון המקסימאלי המומלץ לשימוש תוך איסוף נתונים ובניית פרופיל הבטיחות של התרופה.

שלב Phase I הוא ניסוי פתוח, בו הן החוקרים והן המשתתפים יודעים את אשר הם מקבלים, ואין שימוש במתודולוגיות של “ניסוי סמיות" במסגרתם המידע אינו נגיש עבור המשתתפים ו/או עבור החוקרים.

ברוב המקרים שלב ה- Phase I יבוצע במרכז רפואי אחד. שלב Phase I חייב לעמוד בתנאים הנדרשים ע”פ הסטנדרטים המפורטים ב GCP- וב- GMP היות והתרופה ניתנת לבני אדם. שלב זה חייב לעמוד בכל ההנחיות והדרישות הקשורות להבטחת איכות, תיעוד, ואלידציה וסטנדרטים נוספים של ה- GxP.

ניסוי קליני בשלב 2- Phase 2

שלב זה של הניסויים הקליניים יצא לפועל רק בהנחה והשלב הראשון ה- Phase I הושלם בהצלחה. בשלב זה התרופה החדשה תנוסה על 50-300 אנשים חולים במחלה הרלוונטית. שלב ה- Phase II נמשך בין שנה לשנתיים ומטרתו לאמוד את רמת הבטיחות, ע”פ ניטור תופעות הלוואי ורמת הסיכון בקרב המטופלים בטווח הזמן הקצר וכמובן את רמות היעילות של התרופה למחלה הנבחנת, כתגובה למינונים שונים הניתנים במסגרת הניסוי. בשלב זה ייבחן טווח המינונים ע”ס תוצאות הניסוי הראשון. בסוף שלב ה- Phase II ולאחר ניתוח התוצאות, החברה המפתחת את התרופה הניסיונית תדע ברמת וודאות גבוהה יחסית, האם התרופה החדשה פועלת על חולים כמצופה (יעילות) והאם היא עומדת בדרישות ה-FDA .

בשנים האחרונות, אנו עדים לביקוש רב מצד חולים ובני משפחותיהם, להשתתפות בניסויים קליניים עבור לא מעט תרופות ניסיוניות ובמיוחד עבור מחלות אשר אין להן תרופה יעילה בשוק. כיוון ששלב ה- Phase II נערך על פציינטים (חולים במחלה), חולים אלו עשויים לצאת נשכרים מהתהליך, בעקר במקרים בהם אין אלטרנטיבה טיפולית ראויה. שלב ה- Phase II של הניסויים הקליניים הוא לרוב מבחן “כפול סמיות" (Double blind) וככזה גם החוקרים/רופאים וגם הנבדקים/פציינטים אינם מודעים האם הם מקבלים את התרופה הנבדקת או את תרופת הביקורת (פלסבו). ניסוי ה- Phase II יכלול אף ביקורת קבוצת ביקורת חיובית של מוצר תרופתי-מסחרי המטפל באותה המחלה באם קיים.

שלב ה- Phase II, להבדיל מקודמו Phase I, מבוצע במספר מרכזים רפואיים. תוצאות הטיפול בתרופה הניסיונית יושוו בין המטופלים המקבלים את התרופה לאלו המטופלים עם תרופה מסחרית בהתוויה דומה ו/או לעומת מטופלים המקבלים פלסבו (תרופת דמה ללא חומר פעיל).

שלב ה- Phase II חייב לעמוד בתנאים הנדרשים ע”פ הסטנדרטים המפורטים ב GCP- וב- GMP היות והתרופה ניתנת לבני אדם. שלב זה חייב לעמוד בכל ההנחיות והדרישות הקשורות להבטחת איכות, תיעוד, ולידציה וסטנדרטים נוספים של ה- GxP ומצריך יכולות מוכחות של יצרן התרופה לעמידה בסטנדרטים מחמירים, מערכת איכות יעילה ומתפקדת ויכולות יצור גבוהות, לרוב תוך שימוש בטכנולוגיות ייצור מתקדמות וחדרים נקיים. יתרה מכך, היות שבשלב ה- Phase II, מספר הפציינטים המשתתפים בניסוי עשוי אף להגיע למאות, יש לוודא כי גמלון תהליך הייצור, על כל האתגרים ההנדסיים, הטכנולוגיים והתהליכיים, הושלם כהלכה. על תהליך הייצור של ה- Phase II לעמוד בסטנדרטים הנדרשים, תוך ביצוע הנדסת תהליך בהתאם לעקרונות תנאי היצור הנאותים GMP ותנאי ההנדסה הנאותים GEP. המטרה הנה לספק לשלב הקליני של ה- Phase II מוצר תרופתי בטוח לשימוש, איכותי, בעל זהות, טוהר וחוזק מתאימים, גם אם הוא ניסיוני. לעיתים, מומלץ לשקול לבצע שינויים בטכנולוגיות הייצור טרם ביצוע ה- Phase II, תוך חשיבה ומיקוד על תהליכי הייצור וגודל האצוות שידרש בעתיד.

ניסוי קליני Phase 2 בשלבים 2A ו- 2B

קיימים שני תתי שלבים לניסוי קליני ב- Phase II:

  • שלב2A – המשכיות של שלב ה- Phase I. הניסוי הקליני מבוצע על נסיינים בריאים ומהווה הוכחת היתכנות חזקה יותר של ניסוי הבטיחות שהושלם ב- Phase I.
  • שלב 2B- ניסוי קליני מבוקר על חולי המטרה.

בתום שלב ה- Phase II, מומלץ כי החברה המפתחת תיצור קשר עם ה- FDA במטרה לקבל אינפורמציה שתסייע לה להערך טוב יותר לקראת בניסוי הקליני של שלב ה- Phase III שנחשב ניסוי גדול, יקר ומורכב.

ניסוי קליני בשלב 3- Phase 3

שלב ה- Phase III יצא לפועל רק במדה ותוצאות הניסוי הקליני של שלב ה- Phase II טובות ומעידות ברמת בטחון גבוהה על מוצר תרופתי בטוח ויעיל. המטרה של שלב ה- Phase III, הנה לספק על התרופה הניסיונית נתונים סטטיסטיים בעלי רמת מובהקות גבוהה יותר אשר מעידים על היעילות והבטיחות בשימוש בתרופה הניסיונית החדשה ובמינונים השונים.

במסגרת שלב ה- Phase III, התרופה הניסיונית תיבדק קלינית על מאות עד אלפי חולים במחלה האמורה והוא יימשך בין שנתיים לשלוש שנים. עם סיום ה- Phase III, ניתן יהיה ניתן לאמוד באופן מובהק את יעילותה ובטיחותה של התרופה הניסיונית תוך הסתמכות על 2-4 ניסויים מרכזיים מכריעים.

במהלך שלב ה- Phase III תבדק התרופה הניסיונית בפורמוצליה הסופית שלה תוך שימוש בעלון לרופא אשר יכיל את האינפורמציה הבסיסית אשר תופיע על תוויות המוצר/התרופה ועל העלון העתידיים להיות מצורפים לתרופה המשווקת. הניסוי בשלב ה- Phase III יהיה ניסוי “כפול סמיות" (Double blind)  כאשר גם הרופאים וגם המטופלים אינם יודעים מהו סוג הטיפול אותו הם מקבלים, אם בכלל. במהלך הטיפול תבדק התרופה כנגד תרופת דמה (פלצבו) וכנגד מוצרים מסחריים מקבילים בשוק בעלי ההתוויה דומה.

במהלך הניסויים הקליניים של שלב ה- Phase III, חשוב שהחולים המשתתפים בניסוי ייצגו באופן מרבי את אוכלוסיית החולים האמורים לקבל את התרופה. לפיכך, המחקר הקליני של ה- Phase III יבוצע במס' מדינות שונות ועל קבוצות הטרוגניות של נסיינים, ויוכל להמחיש את היתרונות למול הסיכונים בשימוש בתרופה החדשה כך שיהיה ניתן עם תומו לבצע אופטימיזציה למינונים המדויקים ולזמני מתן התרופה וזאת בהסתמך על הנתונים שיאספו במסגרת שלב זה.

המידע הרלוונטי שיתקבל לאחר ניתוח הנתונים של ה- Phase III, ישמש לעריכת ועדכון המידע המפורסם בהתוויה ובעלון המשתמש של התרופה באריזה המשווקת.

לסיכום, ניסוי ה- Phase III יהיה גדול, ארוך ומורכב יותר בהשוואה לשלבים הקודמים של הניסויים הקליניים. שלב ה- Phase III הנו ניסוי מבוקר ומתוכנן היטב אשר במסגרתו יבדקו:

  • מינונים ומשטרי טיפולים שונים
  • טיפול בחולים הנמצאים בשלבי התקדמות שונים של המחלה
  • טיפול בחולים השייכים לאוכלוסיות יעד מגוונות
  • סיום הטיפול בנקודות זמן שונות

שלב ה- Phase III חייב לעמוד בתנאים הנדרשים ע”פ הסטנדרטים המפורטים ב GCP- וב- GMP היות והתרופה ניתנת למאות עד אלפי בני אדם. שלב זה חייב לעמוד בכל ההנחיות והדרישות הקשורות להבטחת איכות, תיעוד, ולידציה וסטנדרטים נוספים של ה- GxP ומצריך יכולות מוכחות של יצרן התרופה לעמידה בסטנדרט מחמיר, מערכת איכות יעילה ומתפקדת ויכולות יצור גבוהות, לרוב תוך שימוש בטכנולוגיות ייצור מתקדמות וחדרים נקיים. מתקני הייצור של תרופה ניסיונית לשלב ה- Phase III הנם מתקני ייצור תעשייתיים וגדולים, להבדיל משלבי ה- Phase II/Phase I בהם ניתן להסתפק במעבדה או מתקן ייצור פילוט. שלב ה- Phase III, מייצר תרופה למספר רב של פציינטים המשתתפים בניסוי ועל כן, תהליך הייצור מצריך גמלון, על כל האתגרים ההנדסיים, הטכנולוגיים והתהליכיים, ושימוש בטכנולוגיות פארמצבטיות-תעשייתיות מתקדמות, תוך הסתמכות בעקר על תהליכי ייצור אוטומטיים ומבוקרים. על תהליך הייצור של ה- Phase III לעמוד בסטנדרטים הנדרשים, תוך ביצוע הנדסת תהליך בהתאם לעקרונות תנאי היצור הנאותים  GMPותנאי ההנדסה הנאותים GEP. המטרה הנה לספק לשלב הקליני של ה- Phase III מוצר תרופתי בטוח לשימוש, איכותי, בעל זהות, טוהר וחוזק מתאימים, גם אם המוצר התרופתי הוא ניסיוני. לעיתים, מומלץ לשקול לבצע שינויים בטכנולוגיות הייצור טרם ביצוע ה- Phase III, תוך חשיבה ומיקוד על תהליכי הייצור וגודל האצוות שידרש לייצור מסחרי עתידי.

באם לחברה אין יכולת לתמוך בתהליך ייצור בסקאלה גדולה תוך עמידה בסטנדרט GMP הנדרש, יש לשקול לייצר את התרופה אצל קבלן משנה מנוסה אשר עבר את הביקורות המתאימות ומתחזק מערכת איכות ו-GMP ברמות הנדרשות. היות והניסוי מבוצע במרכזים רפואיים שונים, נושאי התוויה, אחסון ושילוח התרופה יהיה מורכב יותר ויצריך בקרה מתאימה על כל שרשרת האספקה.

בשלב ה- Phase III יאסף מידע ראשוני תומך הנדרש לשם הגשת תיק ה- NDA לאישור שיווק התרופה ל- FDA.

ניסוי קליני 3 בשלבים 3A ו- 3B

גם בשלב ה- Phase III קיימים שני תתי שלבים.

שלב 3A הוא שלב שמבוצע לפני שאושר תיק ה- NDA עבור התרופה ב- FDA.

שלב 3B נקרא גם כשלב 4 (Phase 4), זהו שלב המתקיים לאחר שאושר ה- NDA עבור התרופה ולעיתים בזמן בו היא למעשה משווקת. במסגרת שלב זה ממשיכים את הניסוי בכדי לאסוף מידע נוסף על התרופה החדשה. על סמך המידע המצטבר בשלב זה, ניתן יהיה לשנות או לעדכן את התווית התרופה ע”פ דרישת ה-FDA  היות ונתונים נוספים בדבר יעילות ותופעות לוואי יצטברו בתקופה זו. שלב זה לעיתים יכול להמשך לאחר אישור שיווק התרופה או כשלב מותנה לאישור התרופה.

הניסוי בשלב 4 זה בודק את התרופה למול המתחרים שלה בשוק, המצב הבריאותי של החולים, תופעות באוכלוסיות מיוחדות, אירועים ותקריות, תופעות לוואי בגין שימוש ממושך בתרופה, איכות חיי הפציינטים וכל מידע רלוונטי נוסף.

עוד על הניסויים הקליניים

על סמך ההנחיות המופיעות ב-21CFR  חלק 50 של ה- FDA, על הניסוי הקליני להיערך בהסכמה מלאה של המשתתפים וכי המשתתפים מתנדבים מרצונם, מודעים להשלכות ולסיכונים ולאפשרויות הטיפול האחרות העומדות בפניהם. הועידה המוסדית ה- IRB תבדוק את המידע ותפקח על הניסוי כך שהיא מבטיחה את ההגנה על החולים המשתתפים בניסוי הקליני.

ההנחיות המפורטות ב- 21CFR חלק 312.32 וחלק 12 מפרטות כיצד החברה המפתחת אמורה לדווח על הסיכונים, תופעות לוואי, השפעות ואירועים חריגים המתרחשים כחלק מניסוי הקליני, כיצד לבקר את הניסוי, להפיץ ולאסוף את התרופה הניסיונית כך שכל המידע על התרופה הניסיונית החדשה מתועד ומייושם כנדרש ולפי המוגדר בפרוטוקול הניסוי הקליני.

אנו בחברת Bio-Chem מייעצים כבר יותר מ- 13 שנה לחברות ביו-מד.

לייעוץ בנושא ניסויים קלינים, פנו אלינו.

ליצירת קשר לחץ כאן

072-2337710

info@bio-chem.co.il 

צור קשר