תהליכי גרנולציה ותנאי יצור נאותים לטבליות וקפסולות

הגרנולציה הנו השלב הראשוני בייצור טבליות וקפסולות. במהלכו התהליך הגרנולציה, חלקיקי אבקות של חומרים פעילים ולא פעילים נספחים זה לזה עד ליצירת גרנולט (Granulate). תהליך הגרנולציה חשוב ולכן מצריך יישום בקרות ומדדי איכות תהליכיים המבוססים על עקרונות ה-GMP העדכניים וביצוע ולידציה על מנת להבטיח כי הגרנולט שהתקבל ישמש בסיס טוב למוצר יעיל ואיכותי.

קיימים מספר עקרונות המאפשרים “הלכדות” של חלקיקי אבקה כחלק מתהליך הגרנולציה וביניהם: כוחות אדהסיה וקוהסיה (Adhesion and cohesion forces), כוחות שטח פנים על שכבת נוזל ניידת, כוחות קפילאריים (Capillary forces) וכו’.

המאמר עוסק בהרחבה במנגנון היווצרות הגרנולט, מהן טכנולוגיות הגרנולציה השונות, מהי השפעת תכונות חומרי גלם על היווצרות הגרנולט ועוד.

רקע

טבלייה (Tablet) נחשבת אחת מצורות המתן הרוקחיות הנפוצות ביותר בעולם הפרמצבטיקה כיום. תהליך ייצור טבלייה מתחיל בשלב הגרנולציה (granulation), אחריו שלבי הטבלטציה (Tableting) והציפוי (אם נדרש) שבסיומם הטבליות יעברו לשלבי האריזה הראשונית והשניונית.

הגרנולציה הנו השלב הראשוני בייצור טבליות וקפסולות, אשר במהלכו חלקיקי אבקות של חומרים פעילים ולא פעילים נספחים זה לזה. עד ליצירת גרנולט (Granulate), תהליך הגרנולציה חשוב מאין כמוהו ולכן מצריך ישום בקרות ומדדי איכות המבוססים על עקרונות ה-GMP העדכניים וביצוע ולידציה על מנת להבטיח כי הגרנולט שהתקבל יכול לשמש בסיס טוב למוצר איכותי.

תהליך נכון ומבוקר של שלב הגרנולציה, המבוסס על הבנת הפקטורים המשפיעים על התהליך, יאפשרו יצירת גרנולט איכותי אשר יאפשר תהליך טבלטציה “חלק”, ללא תקלות ולטבליות אשר תעמודנה בכל מפרטי האיכות וה-GMP של שחרור המוצר.

מנגנוני הדבקות של חלקיקים

קיימים מספר עקרונות המאפשרים הדבקות של חלקיקי אבקה כחלק מתהליך הגרנולציה:

כוחות אדהסיה וקוהסיה (Adhesion and cohesion forces)

המצאות כמות מספקת של תמיסת גרנולציה בסמוך לחלקיקי אבקה (בד”כ בשילוב עם ערבול וכוחות גזירה), יוצרת שכבת נוזל דקה ויציבה, תוך הגדלת שטח המגע בין חלקיקי האבקה. חוזק הקשרים בין החלקיקים הכולל קשרי Van der Waals, הנו פרופורציונלי ביחס ישר לקוטר החלקיק וביחס הפוך לריבוע מרחק ההפרדה.

כוחות שטח פנים על שכבת נוזל ניידת

במהלך ביצוע גרנולציה רטובה (Wet granulation), מוספת תמיסת הגרנולציה אל האבקות בד”כ תוך כדי ערבול. תמיסת הגרנולציה מתפזרת בין חלקיקי האבקה ועוטפת אותם בשכבת נוזל דקיקה. ככל שרמת הלחות של הגרנולט תהיה נמוכה, החלקיקים יוחזקו יחדיו ויוצמדו אחד לשני הודות לכוח שמקורו במתח הפנים של הנוזל/האוויר ולחץ הידרוסטטי (Hydrostatic pressure) בגשרי הנוזל שנוצרו בין החלקיקים.

כוחות קפילאריים (Capillary forces)

כאשר כל האוויר בין חלקיקי האבקה נדחק החוצה, נוצרת תופעת הקפילאריות, שמקורה בשכבות הנוזל והאוויר בין החלקיקים והכוחות ההידרוסטטיים בגשרי הנוזל בין החלקיקים, הגורמת להצמדות חלקיקי האבקה.

גשרים בין חלקיקים

לאחר שכל האוויר נדחק החוצה מהחללים שבין חלקיקי האבקה, המצב הקפילארי הרצוי מושג, ועל כן החלקיקים מוחזקים בחללי הנוזל/האוויר אשר בין החלקיקים. כוח המתיחות של חלקיקי הגרנולט הרטובים עולה לרמה של פי שלושה במעבר למצב הקפילארי. גשרי הנוזל הללו, הנם תנאי הכרחי ליצירת הגשרים המוצקים בין החלקיקים, אשר נוצרים כתוצאה מתכונת הדביקות של תמיסת גרנולציה המכילה לרוב גם חומרי ההדבקה מומסים.

הגשרים המוצקים בין החלקיקים יכולים להיווצר בשתי דרכים:

התקשות חומרי ההדבקה – חומרי הדבקה המצוים בתמיסת הגרנולציה גורמים להיווצרות גשרי נוזל בין החלקיקים, אשר יגרמו להתמצקות או קריסטליזציה בשלב ייבוש הגרנולט, תוך יצירת גשרים מוצקים בין החלקיקים.

קריסטליזציה של חומרים מומסים – תמיסת הגרנולציה המאפשרת היצמדות והדבקות חלקיקי האבקה בתהליך הגרנולציה הרטובה, עשויה להתמוסס באופן חלקי באחד מהחומרים האבקתיים. כאשר הגרנולט מתייבש, יתרחש תהליך קריסטליזציה והחומר המומס ישמש כדבק אשר יקשיח את חלקיקי הגרנולט.

כוחות משיכה בין חלקיקים מוצקים

בהעדר שימוש בתמיסת גרנולציה, יצירת גשרים מוצקים בין החלקיקים תבוצע ע”י חומרי הדבקה מוצקים/אבקתיים. לדוגמה, בגרנולציה יבשה (Dry granulation) קיימים שני סוגי כוחות משיכה בין חלקיקים: כוחות אלקטרוסטאטיים (Electrostatic forces) וכוחות Van der Waals.

כוחות Van der Waals גדולים כבארבעה סדרי גודל מהכוחות האלקטרוסטאטיים, וככאלה תורמים רבות לחוזק הגרנולט בתהליך גרנולציה יבשה.

מנגנון היווצרות הגרנולט

היווצרות גרעין

תהליך הגרנולציה מתחיל במגע בין חלקיקי אבקה והידבקות כתוצאה מהיווצרות גשרי נוזל. מספר חלקיקי אבקה יתחברו יחדיו ובתוספת כוחות גזירה וערבול, ידחסו עד להגעה למצב של קפילאריות וגדילת גרעין הגרנולט.

מעבר

גרעין הגרנולט יכול לגדול בשתי דרכים אפשריות. באחת, חלקיקי אבקה בודדים נספחים לגרעין קיים ע”י גשרי נוזל, ובשנייה, שני חלקיקי אבקה או יותר יתאחדו. הגרעין המאוחד יספח לגרנולט באמצעות ערבול. שלב מעבר זה מאופיין במספר גדול של גרנולות (Granules) קטנות בעלות פיזור גדלים נרחב מאוד.

גדילת הכדור

במידה ופעולת הערבול נמשכת מעבר לנדרש, תהליך ספיחת החלקיקים ימשך עד ליצירת גושי גרנולט בעלי מסה עודפת, שלא ניתן יהיה להשתמש בהם בשלב הטבלטציה. תופעה זו נקראת “Over granulation”.

טכנולוגיות גרנולציה

 גרנולציה יבשה (Dry granulation)

גרנולציה אשר אינה כוללת שימוש בתמיסת גרנולציה או נוזלים, ולכן מצריכה שימוש בשני סוגי ציודים: מכונה אשר תדחס את האבקה היבשה לרצועות או טבליות גדולות ומטחנה בכדי לטחון את תוצר הביניים. גרנולציה יבשה תתאים לייצור מוצרים פרמצבטיים בעלי תכונות הידחסות טובות בהשוואה לגרנולציה רטובה, או עבור חומרים הרגישים ללחות.

 גרנולציה רטובה (Wet granulation)

גרנולציה הכוללת שימוש בתמיסת גרנולציה או נוזלים, באמצעותה תערובת אבקות מורטבת ומעורבלת עד לקבלת גרנולות רטובות אשר לעיתים עוברות טחינה רטובה ולאחר מכן תהליך ייבוש. לאחר תהליך הייבוש, הגרנולט היבש יעבור שלבי טחינה ו/או ניפוי. נעדיף שימוש בסולבנטים אורגניים כתמיסת גרנולציה עבור חומרים רגישים למים או כאשר נהיה מעוניינים בהאצת תהליך ייבוש הגרנולט.

טכנולוגיית Spray granulation מאפשרת ביצוע גרנולציה רטובה תוך הרחפת האבקות, התזת תמיסת הגרנולציה וייבוש במכשיר אחד (Fluid Bed Dryer).
גרנולציה אשר אינה כוללת שימוש בתמיסת גרנולציה או כל שלב גרנולציה אחר. בטכנולוגיה זו משתמשים בדחיסה ישירה של אבקות לאחר תהליכי ערבוב וניפוי. לרוב נשתמש באבקות בעלות תכונות דחיסות טובות.

פקטורים המשפיעים על טכנולוגיית הגרנולציה

שימוש בטכנולוגיית גרנולציה רטובה באמצעות High sheer mixer, לרוב תאפשר טווח זמן צר מאוד בין הוספת נפח תמיסת הגרנולציה הנדרש לבין מצב של Over wetting (או “בוץ” בעגה המקצועית), שייווצר עקב המסה הרטובה וצפיפות הגרנולות הגבוה. נפח תמיסת גרנולציה קטן יותר יידרש עבור טכנולוגית גרנולציה רטובה תוך שימוש ב-Low sheer mixer.

בנוסף לכך, מהירות הסיבוב של המערבל, תשפיע על נפח תמיסת הגרנולציה הנדרש לתהליך הגרנולציה, כמו גם על אידוי תמיסת גרנולציה, במיוחד בטכנולוגיית High shear, היות וערבול אינטנסיבי מדי של הגרנולט יגרום להעלאת הטמפרטורה של תמיסת גרנולציה ולאידוי.

השפעת תכונות חומרי גלם על היווצרות הגרנולט

התכונות הפיסיקליות של חומרי הגלם כמו גם איכותם, אשר מבוקרת כחלק מעמידה בדרישות ה-GMP, תשפענה על תהליך היווצרות הגרנולט, על תכונותיו הסופיות ואיכותו, על תהליך הטבלטציה ועמידת המוצר הסופי בדרישות השחרור.

להלן פירוט תכונות חומרי גלם ואספקטים תהליכיים המשפיעים על תהליך הגרנולציה:

• זווית המגע של תמיסת גרנולציה עם החלקיקים המוצקים ואחידות התזתה
• מסיסות החלקיקים בתמיסת גרנולציה
• גודל חלקיקים ממוצע ופיזור גודל חלקיקי המוצקים – ככל שגודל החלקיקים על חומר הגלם קטן יותר, כך תידרש כמות תמיסת גרנולציה גדולה יותר ולהיפך
• צורת החלקיקים ומורפולוגיית פני השטח שלהם
• תכונות הדחיסות והנפחיות של חלקיקי המוצקים
• נוכחות חומרים מסככים – נוכחות חומרי סיכוך עלולים לפגום בתכונות ההתמוססות של הגרנולט בפאזה מיימית

להלן פירוט תכונות תמיסת גרנולציה המשפיעות על תהליך הגרנולציה

• ריכוז תמיסת הגרנולציה – תמיסת הגרנולציה לרוב תכיל חומרים בעלי תכונות הדבקה (Binders) היוצרים בגרנולט מטריקס פנימי, הגורם לעליה משמעותית בחוזק הגרנולות וחוזק הטבליה
• התכונות המכאניות של ה-Binder כגון צמיגות, משפיעות על חוזקו של המטריקס המתקבל והשפעתו על חוזק הגשרים שייווצרו בתהליך הגרנולציה
• פיזור ה-Binder בתמיסת גרנולציה תשפיע על יעילותו כמו גם על תכונות החוזק וההתפוררות של הגרנולט והטבליה

קביעת נקודת סיום תהליך הגרנולציה

נקודת סיום תהליך הגרנולציה יכולה להיקבע לפי גודל חלקיקים ממוצע או לפי פיזור גודל חלקיקים של הגרנולט המתקבל בתום תהליך הגרנולציה. בכל מקרה, נקודת סיום התהליך תקבע במסגרת תהליך ולידציה (לרוב Performance Qualification) לפי פרוטוקול ולידציה ותוך שימוש בציוד מכויל, אשר במסגרתה יבדקו ערכיהם של פרמטרים מדידים וגבולותיהם, על מנת להוכיח מעל לכל ספק כי תהליך הגרנולציה הסתיים. ישנם מספר פרמטרים מדידים אשר עשויים לספק אינדיקציה על תהליך סיום הגרנולציה:

• צריכת חשמל – צריכת חשמל או עומס על מנוע המערבל. מדובר בשיטה פשוטה וזולה. ערכי העומס ו/או צריכת החשמל המתקבלים תלויים באופן ישיר בגודל הגרנולט ודרגת רטיבותו. ערכי צריכת החשמל והעומס יקראו באמצעות שעון המותקן על המערבל.
• מומנט סיבוב על המערבל – קריאת ערכי מתח חשמלי על ציר המערבל. עם סיבוב הציר, מועבר סיגנל חשמלי הניתן לקריאה ואשר מושפע מתכונות הגרנולט.
• Torque Rheometer- מד המספק מדידות off line של כוח המומנט הנדרש לסיבוב להבי מערבל הגרנולטור ונותן אינדיקציה מדידה לתכונות הזרימה של הגרנולט במישרין ולקביעת נקודת סיום תהליך הגרנולציה בעקיפין.
• Reaction torque – כאשר ציר מערבל הגרנולטור מסתובב, המנוע “מנסה” להסתובב לכיוון ההפוך, אך מצב זה אינו אפשרי היות והוא נעול במקום. מתחים אלה על בסיס המנוע הנייח ניתנים למדידה באמצעות reaction torque transducer לקביעת נקודת סיום תהליך הגרנולציה.
• מערכת עיבוד תמונה – כאשר תהליך היווצרות הגרנולט מתקדם במהרה, ערכי צריכת חשמל ו-Torque על המערבל לא יהיו רגישים מספיק על מנת להצביע על שינויים בגרנולט ובתכונותיו. במקרים מסוג זה, ניתן לעקוב אחר התקדמות תהליך הגרנולציה ולקבוע סיומו באמצעות מערכת עיבוד תמונה .
• מתמר אקוסטי – שיטה שלא מצריכה חדירה למוצר או לתהליך הגרנולציה. שיטה זו היא בעלת רגישות גבוהה ולא יקרה. התקנת מתמר אקוסטי אשר ימדוד וינטר שינויים בגדלי חלקיקים, תכונות זרימה ודחיסות הגרנולט.
• (Near Infrared (NIR – שימוש בחישן NIR למדידת לחות הגרנולט לקביעת נקודת סיום תהליך הגרנולציה הרטובה ו/או תהליך הייבוש.
• FBRM – שימוש בקרן לייזר למדידות גודל חלקיקי הגרנולט, צורתם, צפיפותם ומשקלם לקביעת נקודת סיום תהליך הגרנולציה.

גרנולטורים כמו כל ציוד תהליכי אחר הנמצא בשימוש בתהליך ייצור פרמצבטי, מצריך ולידציה כחלק מעמידה בדרישות ה-(GMP (Good Manufacturing Practice.

ציוד פרמצבטי יתוכנן ויבנה לפי עקרונות ה -GMP אשר יכללו הקפדה על שימוש בחומרי מבנה, ברזים ואטמים מתאימים. ציוד ורכיבים יבנו כך שניתן לנקותם בקלות ויכילו מכשור אשר יאפשר בקרה מספקת על תהליך הייצור, כמו גם יאפשר תיעוד פרמטרים תהליכים ועוד.

תהליך הולידציה יכלול ולידציה על תשתיות התומכות בתהליך הגרנולציה, כמו גם ולידציה לציוד הייצור עצמו אשר תכלול, הן ולידציה לתוכנה (במידה וקיימת) והן ולידציה לניקיון הציוד.

שלב הולידציה יחל בכתיבת פרוטוקולי ולידציה, לאחר מכן תבוצע הולידציה ובדיקותיה השונות ולבסוף ינותחו תוצאות, יוסקו מסקנות וייכתב דוח ולידציה סופי.

סוגי פרוטוקולי הולידציה אשר ידרשו הנם:

• Installation Qualification
• Operational Qualification
• Performance Qualification
• Cleaning Validation
• Clean Hold Time Validation
• Computerized System and software Validation