תעשיית הבריאות על סוגיה השונים נחשבת כמופת בכל הנוגע לבטיחות ואיכות בהשוואה לתעשיות אחרות, כאשר תעשיות המכשור רפואי והתרופות נמצאות בחזית.
שני עמודי התווך הללו מסתמכים על תהליכי ולידציה מחמירים על מנת להבטיח שציוד, מערכות ותהליכי הייצור הדירים, רובוסטיים, אמינים ומדויקים ומבטיחים מוצר איכותי ובטוח לשימוש של מטופלים.
במאמר זה נעמיק בהבדלים בין ולידציה למכשור רפואי לבין ולידציה לציוד פרמצבטי, תוך התמקדות ספציפית בהבדל בין PQ ל- PV/PPQ. בנוסף, נבין מהם העקרונות הרגולטוריים הרלוונטיים, כפי שמשתקפים במדריכי ה- FDA ורשויות הבריאות האירופאיות בכל הנוגע לוולידציה.
ולידציה למכשור רפואי
תחום המכשור הרפואי הוא תחום מאוד רחב. הוא מתחיל במוצרים רפואיים פשוטים מאוד שנמצאים בכל בית ומגיע עד למערכות מורכבות בעלות טכנולוגיית עילית לטיפול בחולים ובניתוחים מסובכים.
לעיתים תהליכי יצור מכשור רפואי הנם פשוטים יחסית וכוללים שלב יצור בודד ולאחריו הרכבה, לעיתים ידנית, ומשם אריזה וסטריליזציה, דבר המתבטא בוולידציה לא מורכבת. מאידך, לעיתים מדובר במערכות רובוטיות, מתוחכמות, מבוקרות אשר מכילות תוכנה ועל כן מצריכות ולידציה מורכבת ויקרה אשר מחייבת רמת הבנה ומומחיות.
מטרתו העיקרית של תהליך הוולידציה של מכשור רפואי היא הבטחת ביצועים עקביים ובמסגרת מפרטים וקריטריוני קבלה שנקבעו מראש, תוך תאימות לתקנים רגולטוריים וכמובן לדרישות הרגולציה של רשויות הבריאות.
IQ למכשור רפואי
IQ הוא ראשי התיבות של Installation Qualification והוא בודק את האספקטים של הולידציה בכל הקשור להתקנת הציוד והמערכות.
בין היתר, במסגרת ה- IQ לציוד ומערכות בתחומי המכשור הרפואי, נוודא שהוא מותקן כהלכה, מכויל ועומד בכל הדרישות ומפרטי היצרן וגם לכל דרישות הרגולטוריות הרלוונטיות.
חלק מה- IQ יכלול גם בדיקות לסביבת התקנת הציוד והחיבור לתשתיות וכמו כן התאמה לדרישות ה- GMP ותוצרי ה- Design של המערכת כגון שרטוטים הנדסיים וחשמליים.
כמובן שאם מדובר בציוד המכיל בקרה או תוכנה, תינתן לתחום זה התייחסות מיוחדת במסגרת ה- IQ.
OQ למכשור רפואי
OQ הוא ראשי התיבות של Operational Qualification והוא בודק את האספקטים של הולידציה בכל הקשור להפעלת הציוד והמערכות.
בין היתר, במסגרת ה- OQ לציוד ומערכות בתחומי המכשור הרפואי, נוודא שהוא פועל כהלכה, ונבחן את כל הפונקציונליות של המערכת בתנאי הפעלה שונים.
המטרה של ה- OQ היא לקבוע שהציוד פועל באופן מדויק וחזרתי, ובמיוחד בכל הנוגע לפרמטרים הקריטיים וכמו כן כמובן גם את בטיחותו. בנוסף, במסגרת ה- OQ נבחן את הנהלים והוראות ההפעלה, הניקיון והאחזקה של הציוד.
כמובן שאם מדובר בציוד המכיל בקרה או תוכנה, תינתן לתחום זה התייחסות מיוחדת במסגרת ה- OQ.
PQ למכשור רפואי
PQ הוא ראשי התיבות של Performance Qualification והוא בודק את האספקטים של הוולידציה בכל הקשור לפעילות הציוד והמערכות בתהליך הספציפי של ייצור המוצר שלנו. אמנם ה- PQ הוא למעשה נקודת השיא מבחינת הוולידציה של הציוד המשמש לייצור המכשור הרפואי, היות ומתמקדים בביצועים שלה המכשור ובפונקציונליות שלו בתנאי הפעלה רגילים וכמו כן במצבי Worst case, אך אני נתקל בהרבה לקוחות מתחומי המכשור הרפואי אשר טועים לחשוב שזהו השלב האחרון בוולידציה.
הרעיון המרכזי של ה- PQ הוא זה לדמות את סביבת העבודה בפועל כדי לוודא מעל לכל ספק שהציוד עצמו, המשתתף בתהליך יצור המכשור הרפואי, מייצר בעקביות את התוצאות/מוצר הביניים/המוצר הסופי ושהפרמטרים הקריטיים של תהליך זה מצויים בתוך חלונות העבודה, אשר יהוו חלק מהוראות הייצור העתידיים של תהליך הייצור.
ולידציה למערכות וציוד פרמצבטי
בהשוואה למכשור רפואי, ולידציה לציוד פרמצבטי, מקיפה קשת רחבה יותר של ציוד, מכונות ומערכות. לעיתים גם רמות הסיכון של תרופות תהיינה גבוהות בהשוואה למכשור רפואי פשוט ועל כן במקרה זה יהיו הבדלים בהיקף ומורכבות תהליך הולידציה.
אנחנו מדברים על ולידציה לציוד ומערכות כולל אלו המשמשות בייצור, אריזה ואחסון מוצרים פרמצבטיים. היות ורוב תהליכי הייצור הפרמצבטיים מורכבים יותר מתהליכי יצור של מכשור רפואי, כאן, ההתמקדות מתרחבת מעבר לפונקציונליות הציוד וזאת בכדי להקיף את כל תהליך הייצור ואת הממשקים השונים בין שלביו השונים.
IQ לציוד פרמצבטי
IQ הוא ראשי התיבות של Installation Qualification והוא בודק את האספקטים של הולידציה בכל הקשור להתקנת הציוד והמערכות.
בין היתר, במסגרת ה- IQ לציוד ומערכות בתחומי הפארמה, נוודא שהוא מותקן כהלכה, שכל הרכיבים קיימים, לא פגומים ומותקנים כנדרש, שכל ציוד המדידה מתויג, מכויל ועומד בכל הדרישות ומפרטי היצרן ולכל דרישות הרגולטוריות רלוונטיות.
בדומה ל- IQ לציוד ומכשור רפואי, חלק מה- IQ יכלול גם בדיקות לסביבת התקנת הציוד והחיבור לתשתיות וכמו כן התאמה לדרישות ה- GMP.
כמובן שאם מדובר בציוד המכיל בקרה או תוכנה, תינתן לתחום זה התייחסות מיוחדת במסגרת ה- IQ.
בהשוואה למכשור רפואי, ה- IQ לציוד ומערכות פארמצבטיות רחב יותר בהיקפו ולרוב הוא גולש גם לבדיקות התשתיות והאספקות של המתקן, חומרי מבנה, ואספקטים הנדסיים במטרה להבטיח שהם עומדים בתקנים המחמירים הנדרשים לייצור תרופות.
כמובן שאם מדובר בציוד המכיל בקרה או תוכנה, תינתן לתחום זה התייחסות מיוחדת במסגרת ה- IQ.
OQ לציוד פרמצבטי
OQ הוא ראשי התיבות של Operational Qualification והוא בודק את האספקטים של הוולידציה בכל הקשור להפעלת הציוד והמערכות.
בין היתר, במסגרת ה- OQ לציוד ומערכות בתחומי הפארמה, נוודא שהוא פועל כהלכה, ונבחן את הפונקציונליות של המערכת בתנאי הפעלה שונים כולל התראות, לוגיקת רצף של הפעלה וכיבוי ועוד.
ברוב המקרים נאתגר את טווחי העבודה עליהם הצהיר היצרן וגם נוודא כי סיכונים שמקורם ב- Risk Assessment ודרישות משתמש שמקורן ב- URS וב- FS קיבלו מענה בבדיקות ה- OQ.
כמובן שאם מדובר בציוד המכיל בקרה או תוכנה, תינתן לתחום זה התייחסות מיוחדת במסגרת ה- OQ.
בדומה למכשור רפואי, המטרה של ה- OQ היא לקבוע שהציוד פועל באופן מדויק וחזרתי במסגרת הפרמטרים הרלוונטיים (ולעיתים הקריטיים), וכמו כן תבחן גם בטיחותו. בנוסף, במסגרת ה- OQ נבחן את הנהלים והוראות ההפעלה של הציוד.
בהשוואה למכשור רפואי פשוט, ה- OQ של ציוד פרמצבטי יהיה מקיף יותר בכך שהוא מבטיח שהציוד, יחד עם כל הרכיבים והמערכות הקשורים, פועלים בצורה תקינה והרמונית בכדי להגיע לתהליכי ייצור תקינים, איכותיים, מדויקים, חזרתיים ורציפים. במסגרת ה- OQ לציוד פרמצבטי, נבחן לא רק את ההפעלה ברמת הציוד הבודד אלא גם את ההתממשקות של הציוד עם מערכות אחרות, כולל מערכות ייצור, תשתית, בקרה ותוכנה.
PQ לציוד פארמצבטי
PQ הוא ראשי התיבות של Performance Qualification והוא בודק את האספקטים של הולידציה בכל הקשור לפעילות הציוד והמערכות בכל הקשור לתהליך הספציפי של ייצור המוצר הפרמצבטי שלנו.
אם ב- OQ בחנו את פעילות הציוד והמערכות באופן כללי ובהיקף רחב, ב- PQ אנחנו עושים מעין Zoom In על השימוש בציוד לצרכים הספציפיים שלנו.
ב- PQ נתמקד בביצועים שלה הציוד והמערכות ובפונקציונליות שלו בתנאי הפעלה רגילים וכמו כן במצבי Worst case ועומס קיצוני על מנת להוכיח יציבות של התהליך, רובוטיות והדירות.
ולידציה לתהליכי ייצור Process Validation/PPQ
ולידציה לתהליכי ייצור נחשבת כאבן היסוד של תהליכי הייצור במפעל.
למעשה, לאחר שהולידציות של הציודים והמערכות השונות הסתיימו בהצלחה, ואין שינויים מג’וריים בעתיד הנראה לעין, הגיע השלב לבחון את היכולת של כולם לפעול בצורה הרמונית יחדיו לשם ייצור של מוצר איכותי.
למעשה, ולידציה לתהליך, היא ולידציה להוראות הייצור של המוצר עצמו.
להבדיל מ-PQ, בולידציה לתהליך הייצור נתמקד בכל תהליך הייצור מתחילתו ועד סופו ולא רק בהערכת ביצועי הציוד הבודד. הרציונל הוא שפעילות תקינה של ציודים בודדים אינה מהווה הוכחה לכך שתהליך הייצור בכללותו יעבוד כמצופה.
מטרת ה- PV היא לקבוע שתהליך הייצור מייצר באופן עקבי מוצרים העומדים בתקני איכות מוגדרים מראש וזה כולל סדרה של בדיקות וניתוח נתונים סטטיסטיים, סימולציות משולבות של מס’ מצבי Worst case יחד, דיגום נרחב של תוצרי ביניים ומוצר סופי, וחזרה על מס’ אצוות ברצף, וכל זאת במטרה לבחון ולאשר את החוסן, החזרתיות והאמינות של תהליך הייצור בכללותו וכמובן באופן ספציפי את היכולת לייצר מוצר איכותי.
דרישות ה-FDA והאיחוד האירופי לולידציה
הבנת דרישות רשויות הבריאות בכל הנוגע לולידציה היא חיונית עבור יצרני מכשור רפואי ותרופות הפועלים בשוק העולמי.
קיימים שני גופים רגולטוריים משמעותיים, מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) והאיחוד האירופי (EU), אשר יצרו קווים מנחים לתהליכי ולידציה של מכשור רפואי וציוד פרמצבטי.
דרישות ה-FDA לולידציה למכשור רפואי ותרופות
ה-FDA, הרשות הרגולטורית העיקרית בארצות הברית, מציב דרישות מחמירות על ולידציה של מכשור רפואי וציוד פרמצבטי.
תקנת מערכת האיכות (QSR) של ה-FDA מחייבת הקפדה על מסגרת ולידציה מאוד מקיפה, לדוגמא:
| רגולציה | תחולה |
| 21 CFR Part 820 | · תקנת מערכת האיכות לפי 21 CFR Part 820
· כוללת ולידציה לציוד ומערכות בתחום המכשור הרפואי · דגש על הצורך ב-IQ, OQ ו-PQ · דגשים על החשיבות של הבטחת התקנים והדרישות המפורטות לבטיחות ויעילות |
| גיידליינס | · ה-FDA מנפיק מדריכים המספקים הנחיות מפורטות ליצרנים לגבי תהליכי ולידציה
· מסמכים אלה מסייעים להבהיר את הציפיות של ה- FDA בכל הנוגע ל- IQ, OQ ו-PQ בתהליכי ולידציה למכשור רפואי. |
דרישות האיחוד הארופאי לולידציה למכשור רפואי ותרופות
האיחוד האירופי, המיוצג על ידי רשות התרופות האירופית (EMA) והנציבות האירופית, עוסק בין היתר בולידציה לציוד ומערכות. הוא עושה זאת דרך תקנות ה- GMP וה- Annex 15.
במסגרת ה- Annex 15 של ה- GMP, מתוארים העקרונות וההנחיות לולידציה של ציוד ותהליכים. באופן כללי, ה- Annex 15 מדגיש את הצורך בגישה מבוססת סיכונים בשילוב עם ולידציה לציוד ומערכות וולידציה לתהליכי ייצור (PV/PPQ) כדי להבטיח את איכות המוצר ובטיחות המטופל.
חשוב לציין שגם הפרמקופיאה האירופית מהווה מקור ליצרני תרופות באיחוד האירופי, ומספקת הנחיות נוספות לגבי הסמכה וולידציה מסוגים מסוימים.
לסיכום,
בעולמות הביומד בכלל ובתעשיות המכשור הרפואי והפארמצבטיקה בפרט, האיכות, הדיוק וההדירות הם בעלי חשיבות עליונה. לפיכך, תהליכי ולידציה מסוגים שונים משמשים כעמודי התווך של הבטחת מוצר איכותי, בטוח ויעיל לשימוש במטופלים.
הקפדה על הבנה מעמיקה, תוך ביצוע של תהליך הולידציה הנכון מבטיחה עמידה בתקנות רגולציה מחמירות המוטלות על ידי רשויות רגולטוריות כמו ה-FDA והאיחוד האירופי.
הבנת ההבדלים בין ולידציה למכשור רפואי וציוד פרמצבטי, במיוחד בתחומי הסמכות ה- PQ וה- PV/PPQ מאפשרת לנו לצמצם את היקפי הולידציה הנדרשים ולצד זאת לשמור על בטיחות, יעילות וצמצום החשיפה לסיכונים מסוגים שונים כולל סיכונים עסקיים ורגולטוריים לחברה.
