שימוש בציוד חד-פעמי בתעשיית הביו-פארמה

המסורתיים ? לא בטוח.המסורתיים ? לא בטוח.המסורתיים ? לא בטוח.ציוד תהליכי העשוי נירוסטה, זכוכית או חומרים פרמצבטיים אחרים נחשב כסטנדרט הגבוה ביותר בתעשייה הביו-פרמצבטית, אך מטבעו מציע גמישות מוגבלת.

ציוד חד-פעמי לייצור בתעשיות הפארמה והביוטכנולוגיה

ייצור תרופות בכלל ותרופות ביולוגיות בפרט,השתנה באופן דרמטי בשני העשורים האחרונים.. אחד השינויים הבולטים והמשמעותיים,הינו כניסתה והתפתחותה של טכנולוגיה לשימוש חד-פעמי ((SUT – Single Use Technology בתהליכי הפיתוח והייצור.

ראשיתה של SUT החלה לפני עשרות שנים, עם הופעת שקיות בנפחים קטנים (כדוגמת שקיות אינפונזיה ושקיות דם), אביזרים פלסטיים לחיבור תוך ורידי ועוד. בשנים האחרונות, אנו עדים להתפתחויות טכנולוגיות משמעותית בכל הקשור לציוד ומערכות חד פעמיות, וניתן לומר שהצמיחה של הטכנולוגיה ה- “חד-פעמית” חוללה מהפכה של ממש בתעשיית הביופארמה.

המונח “טכנולוגיה לשימוש חד פעמי” מקיף מגוון רחב של ציוד ואביזרים (בעיקר עשויים מפולימרים שונים) המתאים לסמס’ רב של נפחים ויישומים, החל משלב העיבוד/ההכנה/הייצור וכלה בשלבי הייצור הסופיים (“Down stream”) והמילוי.

לרוב, פריטים חד פעמיים סטריליים (שהולחמו, נאטמו ועברו עיקור, לרוב בקרני גאמה) יהוו תחליף לפריטי יצור “מסורתי” (העשויים חומרי מבנה כדוגמת זכוכית ונירוסטה) הדורשיםחיטוי,, ניקוי, סניטציה/סטריליזציה במקום (CIP & SIP) . למעשה, אחד היתרונות העיקריים של SUT לעומת ציוד נירוסטה או זכוכית הוא שהציוד מגיע סטרילי, ומאפשר הימנעות מניקוי, עיקור, דיגום וולידציה של תהליכי הניקיון ו/או העיקור.

במאמר זה נציג את המגמה של השנים האחרונות בכל הנוגע ליישום טכנולוגיות לשימוש חד-פעמי חד-פעמי בתעשיית הביופארמה. כמו כן, ניווכח כי הכוחות המניעים את שינוי הטכנולוגי זה, הנם שילוב של התייעלות תהליכית (כולל הפחתת עלויות) והבטחת בטיחות ואיכות המוצר, כולל כמובן סטריליות, תוך הצגת היתרונות והחסרונות ביישום ציוד ומערכות חד פעמיות.

יישומים ל- SUT) Single Use Technology)

תעשיית מוצרי הדם והפלסמה הייתה התעשייה הראשונה שבה אומץ לראשונה השימוש בציוד ייצור חד-פעמי. תעשייה זו מאופיינת בציוד ייצור המשמש למספר מוצרים שונים המופקים מדם ופלסמה.

עבור מוצרים מסוג זה, נדרשת רמת בטיחות גבוהה ביותר היות ומוצרי הדם והפלסמה עלולים להזדהם בקלות (או להגיע מזוהמים) מחד, ומהווים מקור לחומרים ביולוגיים פעילים חיוניים שונים, שלרוב ניתנים בהזרקה מאידך ולכן בעלי סיכון גבוה לזיהום בכלל ולזיהום צולב בפרט.

מגמת המעבר לשימוש בציוד ייצור חד-פעמי צוברת תאוצה, בעיקר לשם הגברת הגמישות התפעולית והזמינות של ציוד המשמש לייצור של מספר מוצרים במקביל (“Shared Equipment”).

כתגובה לתאוצה באימוץ טכנולוגיות SUT אנו רואים כי יצרני ציוד חד-פעמי רבים מתחום הפארמה, עושים מאמצים רבים במטרה להתאים עצמם לדרישות המגיעות מיצרני התרופות ומהגופים הרגולטוריים, וכפועל יוצא, פיתחו יכולות הנדסיות ותהליכיות ובמיוחד בתחומי ערבול, פילטרציה ובקרה תהליכית.

כמו כן, הדרישות המחמירות הנוגעות לתהליכי ייצור אספטיים וסטריליים,אילצו את יצרני SUT לשפר את רמות האיכות, הטוהר והניקיון של חו”ג המרכיבים ציוד ורביבים של מערכות SUT וכך מגיעים לשוק, מוצרים SUT אינרטיים יותר ובעלי תכונות של Leachable ו- Extractable משופרות..

ציוד תהליכי מסורתי העשוי נירוסטה, זכוכית (או חומרים דומים אחרים) נחשב כסטנדרט הגבוה ביותר בתעשייה הביופארמצבטית מזה עשורים רבים הודות לתכונות עמידות, אינרטיות ופני שטח מצויינות, הממזערות את הסיכון לבעיות תהליכיות ולזיהומים אך מטבעו מציע גמישות מוגבלת.

לשם המחשה, לאחר סיום ייצור אצווה, יש לנקות את הציוד על מנת שיהיה מוכן לייצור המוצר או האצווה הבאה. כאשר נאמץ פתרונות ייצור חד-פעמי, הציוד בו נשתמש -”יזרק לפח” בתום השימוש, דבר שישפר את הגמישות התפעולית ויחסוך זמן יקרחשוב לציין כי רוב הציוד החד-פעמי בנוי מרכיבים רב-פעמיים אשר לרוב לא באים במגע עם המוצר, ועל כן יש לפרקם לטובת שימוש חוזר, ורכיבים חד-פעמים יקרים מאוד אשר באים במגע עם המוצר ולכן יזרקו לפח לאחר ייצור האצווה.

לכן, בפועל, המעבר לייצור מוצר/אצווה נוספת, יצריך הרכבה מחדש של הרכיבים החד-פעמיים במערכת יחד עם הרכיבים הרב-פעמיים, פעילות אשר גם היא גוזלת זמן לא מועט.

חברות תרופות אשר החליטו לאמץ מערכות SUT באופן מקסימלי, ביצעו זאת לרוב בתהליכי ה-Up Stream (ברוב המקרים עד לנפח של 2,000 ליטר). ובהתאם לזאת ההיצע של הציוד והאביזרים החד-פעמיים הוא יחסית גבוה.

לעומת זאת, בתהליכי ה- Down Stream , קיימים אתגרים תהליכיים המשפעים על קצב אימוץ הטכנולוגיה ע”י חברות התרופות, היות וישנם פערים לא מעטים בהתאמה ובאופטימיזציה של הציוד חד-פעמי לתהליכים מסוג זה. בתהליכי היצור הסופי והמילוי, נמצא הקושי העיקרי ושם קיים פיגור בפיתוח ואימוץ טכנולוגיות SUT, בעקרבשל הרגישות הגבוהה של תהליכי ייצור ומילוי אלה ובשל ההתקדמות הטכנולוגית של מכונות מילוי מתקדמות, מהירות, מבוקרות ומורכבות.

נציין כי במקרים בהם אין מענה מספק מ-SUT בתהליכי הייצור (כדוגמת תהליכי Down Stream) נמצא בשוק פתרונות היברידיים בהם משולב ציוד חד-פעמי עם ציוד רב-פעמי. שוק ה- SUT מציע מגוון רחב של מוצרים ואביזרים החל ממיכלי הכנה חד-פעמיים, הכוללים צנרת, מחברים ומתאמים וכלה בציוד להפרדה, כרומטוגרפיה, אינאקטיבציה של וירוסים ותהליכי טיהור נוספים כגון ניקיון אנדוטוקסינים, DNA ו-RNA

נראה כי, הדור הבא של מערכות הייצור שחד-פעמיות בתעשיית התרופות והביוטכנולוגיה, יתפתח לכיוון של שימוש בציוד ייצור חד-פעמי אשר יתאם יותר את דרישות וצרכי הלקוחות (לדוגמה בכל הקשור לאספקטים כגון מהירות, גמישות, אינטגרציה, ולידציה ויעילות) וכמו כן, אינטגרציה קלה למערכות בקרה תהליכית ותוכנה.

מיכלי הכנה וראקטורים חד-פעמיים

מעבר אתרי ייצור תרופות למדינות מתפתחות, גלובליזציה, תחרות גוברת, עלויות גבוהות בכל הנוגע לייצור ואיכות ולחץ ציבורי להפחתת מחירי תרופות ומוצרים רפואיים, דחפה את חברות הפארמה למהלכים של קיצוץ עלויות והתייעלות וכפועל יוצא, לבחינת מערכות ה- SUT כאלטרנטיבה לציוד המסורתי.

כל חברה בתעשיות הביוטכנולוגיה והפרמצבטיקה, לא משנה כמה גדולה ומצליחה תהיה, חפצה לחסוך זמן וכסף בפעילויות ניקיון, סטריליזציה, ולידציית ניקיון וולידציה לסטריליזציה ( לקריאה בנושא ולידציה לניקיון ובנושא ייצור מוצרים סטריליים ואספטיים).

בעוד שציוד ייצור מסורתי הבנוי מחומרים כגון נירוסטה או זכוכית, מצריך פיתוח תהליכי ניקיון וסטריליזציה וכמובן וולידציה לתהליכים אלה, , הרי שציוד ייצור חד-פעמי מבטל את הצורך בפעילויות מסוג זה.

החלופה המוצעת למיכלים המסורתיים הן שקיות חד-פעמיות בהן ניתן לבצע תהליכי Up-Stream די בקלות. שקיות אלו עשויות מפולימר רב שכבתי, בדרגת “לכאורה מציעות עלות-תועלת גבוהה, אך בפועל מחיר שקית סטרילית בודדת גבוה מאוד ועל כן, יש לבצע תחשיב מתאים לכדאיות עבור כל תהליך אותו שוקלים לאמץ.

שקיות ההכנה מכילות שלל מחברים, כניסות ויציאות אשר מקלות על תהליכי ההזנה, הפריקה והדיגום של המוצר, ויחד עם זאת קשה עד בלתי אפשרי לבצע פעילויות כגון חימום והעלאת לחצים.

אחד היתרונות של שקיות חדפעמיות הוא שהשימוש בהן מפחית את צריכת המים והאנרגיה הנדרשים בתהליך הייצור עבור CIP ו-SIP ובכך מפחית את העלויות.

ערבול בציוד תהליכי חד-פעמי

הצורך באינטגרציה טובה של מערכות הייצור החד-פעמיות עם מערכות ותהליכי ייצור קיימים במפעלים הביוטכנולוגיים והפרמצבטיים, הניעה מגמת פיתוח מוצרים תהליכיים אשר מנסים לחקות את התכנון, הנדסת התהליך, והעמידה בדרישות ה-GMP כפי שקיים בציוד המסורתי בתעשיות מסוג זה.

כתוצאה ממגמה זו, מיכלי ההכנה החד-פעמיים, מתוכננים כמיכלים עגולים או קוניים (כמעט זהים למיכלי הכנה הקונבנציונליים), בעלי נקודת ריקון הממוקמת בתחתית המיכל לפי דרישות ה-GMP. מנוע המערבל ושלד המיכל הנן מערכות קבועות ולא חד-פעמיות, בעוד השקית, המערבל, הצנרת, המחברים, השסתומים והברזים הנם לרוב חד-פעמיים ומגיעים סטריליים.

שקיות ומיכלים חד-פעמיים המכילים מערבל מגנטי הממוקם בתוך השקית החד- פעמית, מאפשרים שילוב בין זרימת נוזלים נכונה ואפקט טורבולנציה מספק כחלק מתהליך הערבול, במטרה להגיע לערבול אפקטיבי.

מערבל על ציר המחובר למנוע עילי, גם הוא נפוץ במיכלים מסוג זה, כאשר המערבל ממוקם בתחתית השקית ואליו, דרך שרוול אטום מושחל מוט המתחבר מצדו האחד למנוע (הקבוע) ומצדו השני למערבל (אימפלר חד-פעמי). על מנת להגיע לתוצאות ערבול והמסה מספקות, יש להקפיד על עבודה עם נפחי נוזל וערכי צמיגות מוצר המתאימים לסוג המערבל (לקריאה נוספת בנושא ערבול נוזלים בתעשיות הפרמצבטיקה, הביוטכנולוגיה, הקוסמטיקה והמזון).

רכיבים ואביזרים חד-פעמיים

שסתומים, צנרת, ברזים ומחברים מהווים גם הם את הדור הבא של רכיבים המשמשים למטרות ייצור בציוד תהליכי חד-פעמי. מחברים מסוג זה מיועדים לחבר בין מערכות הייצור לציוד חיצוני כגון משאבות, מערכות סחרור, הומוגנייזרים, מיכלי ביניים, מערכות פילטרציה, מכונות מילוי וכדומה.

אביזרים אלו המשמשים לייצור אספטי, מתוכננים להזרים נוזל סטרילי בבטחה בין שני חיבורים, היות ומשתמשים ברכיבים סטריליים חד-פעמיים, ארוזים, ללא אפשרות לשימוש חוזר, אשר לא יוצאים מהחדר הנקי החוצה ובחזרה.

שסתומים, ברזים ומחברים חד-פעמיים מספקים פתרון יעיל ומהיר לקבלת מוצר סטרילי, אך עדיין רכיבים אלה יקרים באופן משמעותי ביחס לשימוש ברכיבים רב-פעמיים מקבילים בהם ניתן להתשמש למשך שנים רבות..

פתרונות היברידיים

יצרני SUT, מציעים גם גישה היברידית שבמסגרתה מוצע ללקוח תהליך הן בעבור ייצור בסקאלה קטנה לצרכים קליניים ופילוט והן בסקאלה בינונית לצרכי ייצור תעשייתי. בנוסף לכך, מציעים היצרנים, ציוד חד-פעמי אשר יכול להפוך למערכת ייצור שלמה תוך שימוש בפילטרים, צנרת, מיכלים ומחברים למיניהם אשר יכולים להיארז יחדיו ולהישלח לסטריליזציה.

בהקשר זה נציין כי אינטגרציה של טכנולוגיה חד-פעמית לא בהכרח צריכה לכלול את כל התהליך וגישה משולבת של SUT עם הטכנולוגיה המסורתית עשויה להיות מתאימה יותר (תלוי בתהליך, נפח המוצר והגמישות הנדרשת). על כן, לא פעם נראה כי מערכות היברידיות יכולות להפיק את המירב היעילות מהטכנולוגיה הקיימת ולהפחית את עלות הרכישה של ציוד חד-פעמי בהתאם.

ישום גישה של מערכות היברידיות, עשוי “להפיח חיים חדשים” בתשתיות קיימות ולספק רווחים תפעוליים משמעותיים. ויחד עם זאת קיימות לא מעט בעיות אינטגרציה אשר אינן מאפשרות שילוב של המערכות החד-פעמיות עם מערכות התשתית, הייצור המחשוב והבקרה הקיימות.

יתרונות וחסרונות – SUT

כאשר חברות בוחנות את אסטרטגיית הייצור שלהן תוך התייחסות לשילוב ו/או שימוש בטכנולוגיות ייצור חד פעמיות, עליהן להביא בחשבון את מכלול היתרונות והחסרונות.

יתרונות

• צמצום השקעת ההון במתקנים וציוד
• הפחתת עלויות ייצור ותפעול – חסכון בעלויות הינו תוצאה של ביטול הצורך בניקוי וסטריליזציה במקום ,(CIP & SIP), דיגום, ביטול/צמצום משמעותי בפעילות הוולידציה הנדרשת באופן כללי ולניקוי וסטריליזציה בפרט (כאשר אלו קריטיים להפעלת מערכות מסורתיות), הפחתת עלויות נוספת נובעת מקיצור זמני השבתה במעבר בין תהליכים או מוצרים,
• גמישות ומודולריות – ניתן ליצור מערכות סטריליות סגורות עם רכיבים מוכנים לשימוש ו/או מעוקרים שיכולים להשתלב במגוון מתקנים ולאפשר שלבי פיתוח וייצור מהירים יותר, תוך הפחתת סיכונים תהליכיים. בנוסף, הגמישות באה לידי ביטוי גם במתן מענה לצורך של חברות לייצר בהתאם לדרישה או בהיקפים קטנים יותר.
• קיצור זמן ההגעה לשוק – מערכות חד פעמיות מאפשרות גמישות רבה יותר בפיתוח, פחות זמן ומשאבים דבר המצמצם את זמני ההגעה לשוק
• צמצום עלויות ככימיקלים, מים וחשמל המשמשים בתהליכי ניקוי
• שיפור סטריליות – שימוש בציוד חד-פעמי מהווה יתרון לעבודה סטרילית יותר באמצעות הפחתת הסיכון לזיהום מיקרוביאלי היות והציוד אטום וכמו כן צולב שעשוי להגרם במעבר בין מוצרים על אותו הציוד,דבר שעשוי להפחית אירועים של פסילת אצווה בשל תוצאות לא טובות בבדיקת הסטריליות הסופית כחלק משחרור האצווה.פלטפורמת ייצור ירוקה יותר – השימוש בטכנולוגיה חד פעמית צורך פחות מים, חשמל וכימיקלים וכחלק מזה דורש פחות שטח מאשר מתקני יצור קונבנציונליים. בכך, יוצר למעשה פלטפורמת ייצור ירוקה יותר.

היתרונות הנ”ל ממחישים את הפוטנציאל הטמון בטכנולוגיה חד-פעמית בשמירה או שיפור הבטחת הסטריליות ואיכות המוצר הסופי.

חסרונות

• איכות הסביבה- שימוש בשקיות חד-פעמיות עשויות פולימר אשר נזרקות בתום תהליך הייצור ואינן מתכלות
• עלויות גבוהות של הרכיבים החד-פעמיים
• תלות גבוהה ושוטפת בספקים חיצוניים – תלות בספקים חיצונים הינה סיכון שיש לתת עליו את הדעת באסטרטגיית הייצור. יש לוודא איכות, חוסן ושרשרת אספקה חזקה של הספק. לעיתים, ישנה תלות בספק יחיד שזה לכשעצמו מהווה סיכון גבוה לייצור.
• מגבלת גודל /נפח – ציוד חד-פעמי אינו מתאים ליצור בנפחים גדולים (עד כ-2,000 ליטר בלבד)
• מגבלות תהליכיות – ציוד חד-פעמי אינו מתאים לתהליכי פרמנטציה ואינו עונה בצורה אופטימלית לדרישות הייצור הסופיות, ועל כן אינו מאפשר ביצוע תהליך שלם, בנוסף לא יתאים תמיד לעבודה עם סולבנטים אורגניים וראגנטים חזקים.
• איכות המוצר- חשש לשחרור Extractables / Leachables מהציוד החד-פעמי ופגיעה באיכות המוצר
• עמידות מכאנית נמוכה (בעיקר שקיות הכנה ומחברים) יחסית לציוד המסורתי
• מגבלות טכנולוגיות ותהליכיות לייצור בתנאי טמפ’ ולחץ מוגדרים
• מוצר מדף אשר לא מותאם בהכרח לצרכיו של הלקוח
• קושי בשילוב מכשור ניטור ובקרות תהליכיות במערכות הייצור
• שינויים רגולטורים – עבור תהליכי ייצור/מוצרים קיימים, מעבר לשימוש בטכנולוגיה זו מצריך שינוי רישום ופעילות רגולציה מול הרשויות, דבר שמצריך השקעת זמן ועלויות.
• קושי תפעולי – עבודה עם שקיות בנפחים בינוניים וגדולים מצריכה ציוד ייעודי להתקנת השקיות במערכת במטרה להימנע מהיווצרות קרעים ופגיעה מכאנית בשקית
• ולידציה-מלבד וולידציית ניקיון, הרכיבים הקבועים של המערכת החד-פעמית יצריכו ולידציההחסרונות הנ”ל ממחישים את האתגרים הקיימים בתחום ה-SUT ביניהם עקביות ואופטימיזציה של חומרים (חומרי המבנה ועמידותו ללחץ, טמפ’ ועוד) והתאמת הטכנולוגיה לשלבי הייצור הסופיים והמילוי.כמענה לחסרונות של ציוד חד פעמי, יצרנים החלו להציע פתרונות של “Plug and Play” בכדי למנף את היתרונות הטכנולוגיים לשימוש חד-פעמי ולהקל על האימוץ לשימוש מיידי.לסיכום, מרבית חברות הביופארמה היצרניות, מכירות בעובדה כיטכנולוגיות חד-פעמיות מספקות גמישות ייצור משמעותית ובעלות פוטנציאל גבוה להקטין את עלויות הייצור והתפעול.יחד עם זאת, בבואנו לבחון הטמעה של SUT באסטרטגיית הייצור נתייחס לגורמים רבים, כגון: מרחב וארגונומיה, התאמה לתהליך, וולידציה, ניקיון ועיקור, דרישות רגולטוריות, בטיחות העובד, ספקים אופציונאליים ועוד.כמו כן, נבחן את העלות למול התועלת שבשימוש SUT . אמנם ל-SUT ישנן עלויות גבוהות ליחידה , אך הן מבטלות עלויות אחרות כגון: צריכת חשמל ומים לתהליכי CIP ו-SIP .כמו כן, ניקוי וסטריליזציה של ציוד לשימוש חזור מצריך השבתה, ואילו עם ציוד חד-פעמי הייצור יכול להמשיך כמעט באופן מיידי עם החלפת המכלול החד-פעמי.אם נסתכל על התפתחות הטכנולוגיה החד פעמית בעשור האחרון נוכל לנחש ששיעור האימוץ ע”י חברות הביופארמה ימשיך לעלות ככל שתעשיית ה-SUT תתבגר ותרחיב את יכולותיה, אך האם תחליף את המיכלי הענק המסורתיים ? לא בטוח.