הגשת NDA לפיתוח תרופה נסיונית

ניסויים קליניים ומחקרים קליניים

בתום הניסוי הקליני של הפאזה השלישית, יאספו וינותחו כל הנתונים שהצטברו לאורכו של הניסוי, כולל כל המידע הרלוונטי, נתוני עבר ותוצאות הניסוי הקליני. מידע זה יועבר ל- FDA למרכז ה-NDA או ה-BLA, במקרה בו מדובר על תרופה ביולוגית.

הנתונים שיועברו, יכללו בין היתר מידע שנאסף מניסויים פרה-קליניים שנעשו על בע”ח, תוצאות ניסויים בבני אדם, נתונים על טכנולוגיות הייצור ומידע על התווית המוצר. ה-FDA אמור להשיב לחברה בתוך 60 יום האם בכוונתו לבדוק את המידע שהוגש לו במסגרת הגשת ה-IND. במידה והתשובה חיובית, יקבע ה- FDA את אישורה או דחייתה של התרופה החדשה.

תהליך אישור מזורז לתרופה ניסיונית (כפי שיפורט בהמשך) עשוי להמשך כשישה חודשים. היעד הסופי של הבקשה הינו המרכז לבחינה והערכה של תרופות, ה- CDER שם יקבעו ע”ס האינדיקציה הטיפולית, לאיזו מחלקה יועבר התיק לטיפול ובדיקה. הפניית התיק למחלקה הייעודית, תעשה בהסתמך על המלצה של מומחים טכנולוגיים של ה-FDA אשר הבוחנים את הבקשה ובהתאם לכך, יקבע משכו של התהליך.

סוגי הבחינות של התרופה ב- FDA:

תהליך אישור מזורז לתרופה ניסיונית

במקרים בהם מדובר בתרופה מצילת חיים ו/או תרופה לטיפול במצב רפואי שלא קיים עבורו טיפול משביע רצון בשוק, ב- FDA ישקלו את הבקשה לסיווג התרופה כ- “יוצאת דופן”, “מבטיחה” ועל כן תהליך הבחינה יהיה תהליך מזורז אשר יבוצע ע”י ה- CDER או ה- .CBER

המטרה של המסלול המזורז היא להאיץ את התהליכים לאישורה של תרופה ניסיונית ומצילת חיים/שאין למחלה זו טיפול, ועל כן היא בעלת יכולת טיפולית מבטיחה, כך שהיא תגיע לשוק כמה שיותר מהר, בהנחה ותמצא כבטוחה ויעילה.

ברוב במקרים, מרכזי ה- CDER וה-CBER של ה- FDA אשר בוחנים את הבקשה, יקבעו את רמות בטיחותה ויעילותה של התרופה הניסיונית על סמך נקודות הקצה בניסויים (clinical end point).

במקרה של הליך אישור מזורז לתרופה, ניתן יהיה להשתמש במרקר כלשהו אשר יהווה אינדיקציה להשפעת הטיפול/התרופה הניסיונית, וינבא את היתרונות הטיפוליים של התרופה, מבלי חובה להוכיח את הקשר בין המרקר הנבחר, לאינדיקציה הטיפולית. המרקר הנבחר למעשה מהווה תחליף לשימוש ב- Clinical end point.

הרכב צוות ה- FDA הבוחן את בקשת ה-NDA

הצוות הבוחן את הבקשה מטעם ה- FDA יקבע האם הבקשה עומדת בכל התנאים הנדרשים. במדה והתשובה חיובית, ה- FDA יאשר את הבקשה ולמעשה בכך הוא מאשר כי כל המחקרים הקליניים הסתיימו ובוצעו באופן מבוקר וסיפקו מידע והוכחות על בטיחותה ויעילותה של התרופה, תחת המינונים ואופן השימוש אשר מפורטים בהתווית המוצר.

הצוות הבוחן המקצועי של תיק ה- NDA מטעם ה- FDA יכלול את המומחים הבאים:

• מנהל פרויקט
• פקיד רפואי-רופא אשר יבחן את תוצאות הניסויים הקליניים, הסיכונים ותופעות הלוואי
• כימאי-יבחן את שיטות הייצור, הבקרה (CMC) היציבות והאריזה ע”מ להבטיח שהתרופה שומרת על יציבותה לאורך חיי המדף וכי תהליך הייצור שלה הנו הדיר ומבוקר
• מיקרוביולוג-יבחן את הנתונים, הסיכונים והתוצאות המיקרוביולוגיות ואת השפעתן על החולה
• סטטיסטיקאי-יבחן את תכנון הניסוי, את המבנה והולידיות של המבחנים הסטטיסטיים במטרה לקבוע האם תוצאות הניסוי מובהקות במה הסטטיסטית וכי ניתן לקבל החלטות מושכלות על סמך הנתונים והתוצאות וכי הם מייצגים נאמנה את אוכלוסיית החולים
• רוקח/פרמקולוג-יעריך ויבחן את התוצאות במחקר הפרה-קליני אשר בוצע בבעלי חיים
• בודק מטעם מכון התקנים
• איש תמיכה- ע”פ דרישה או תחום נוסף שיש לבחון ולא כוסה ע”י הפונקציות האחרות

מהו NDA שיש להגיש ל- FDA בתום הניסוי הקליני?

NDA הוא ראשי התיבות של New Drug Application וזו בקשה המוגשת ע”י החברה מפתחת התרופה במטרה לאשר את שיווקה בארה”ב. הבקשה של ה- NDA תכלול את כל המידע והתוצאות מהמחקרים הפרה- קליניים והקליניים, מידע על תהליך הייצור והתווית המוצר.

לקראת קבלת תוצאות שלב ה- Phase III של הניסוי הקליני, ייקבע מועד פגישה עם ה- FDA, טרם הגשת בקשת ה- NDA כפי שפורט קודם לכן. עריכת הבקשה ל- NDA תסתמך על הדרישות המפורטות ב- 21 CFR חלק314.101A ותכלול למעשה את כל המידע הנוגע לפיתוח התרופה, החל מתהליך פיתוחה הראשוני.

המידע שיכלל בתיק ה- NDA לתרופה חדשה:

• תיאור ואפיון של החומר הפעיל והמוצר הסופי
• מידע על המחקר הפרה-קליני ותוצאותיו
• נתונים פרמקולוגים וטוקסיקולוגים
• מידע פארמקו-קינטי פרקמקו-דינמי
• מידע על הניסויים קליניים בבני אדם (בטיחות ויעילות)
• מבחנים סטטיסטיים
• מידע רפואי
• תיק CMC המכיל נתונים על תהליכי הייצור, הטכנולוגיה, הבקרה, הבטחת איכות, GMP וכו
• התוויית המוצר
• דוחות ונתונים על שימוש בתרופה הניסיונית
• מידע על הפטנט – במידה וקיימת בלעדיות
• תעודות יושר
• חשיפת נתונים פיננסיים של החוקרים הקליניים

קבלת הודעת דחייה של ה-FDA לאישור תרופה

הודעת דחייה שמתקבלת ע”י ה- FDA לתרופה עשויה לנבוע ממס’ סיבות עקריות:

• בקשת IND חסרה או שלא הוגשה כנדרש
• בקשת ה- IND אינה בפורמט הנדרש
• השמטה של מידע ונתונים קליניים
• חוסרים בדוקומנטציה ו/או הצהרות על כך שניסויים הפרה-קליניים בוצעו לפי GLP
• חוסרים בהצהרה שהניסויים הקליניים נעשו בהסכמה כנדרש ולפי דרישות ה-IRB
• במקרים בהם כבר הוגשה ל-FDA בעבר בקשה לאותה תרופה ניסיונית במסגרת אחרת
• מחקר ומבחנים בלתי ראויים או שאינם עומדים בדרישות
• ייצור ובקרה בלתי ראויים-תהליך הייצור, הבקרה והאיכות (על סמך ה CMC שהוגש) לא עומד בסטנדרטים ובדרישות ה- cGMP
• חוסר בהוכחות בטיחות השימוש בתרופה
• נתוני יעילות השימוש בלתי ראויים
• מידע המשתקף בהתווית התרופה מטעה
• הצהרה שיקרית

קבלת אישור ה- NDA לתרופה חדשה

אישור הבקשה מטעם ה-FDA עבור תרופה חדשה, יועבר ע”י ה-CDER/CBER לחברה בדרכים הבאות:

• אישור בכתב ולא צורך בתגובה מצד החברה
• אישור בכתב עם דרישה להשלמות/הבהרות מינוריות המצריכות תגובה של החברה המפתחת תוך 10 ימים
• מכתב דחייה המפרט חוסרים מהותיים המחייבים את החברה המפתחת להגיב תוך 10 ימים במסגרתו החברה צריכה להשיב האם ברצונה לתקן את הבקשה, למשוך אותה חזרה או לקבוע שימוע

 ועדת יועצים של ה- Advisory community ב- FDA

ועדת יועצים הינה ועדה חיצונית של חוקרים ומומחים אשר מעניקה שירותי ייעוץ לצוות הבחינה של ה-FDA.

ועדה זו פועלת ע”פ דרישה של ה- FDA או החברה מפתחת התרופה והיא מסייעת בבחינת המידע שהוגש על התרופה הניסיונית. יתרונה של ועדה חיצונית מסוג זה, הנו שבחינת הנתונים מתבצעת ע”י צוות חוקרים נרחב ולעיתים גלובלי וכך מתקבל משוב מקיף יותר.

הועדה יכולה לכלול מומחים מסוגים שונים כגון רופאים, סטטיסטיקאיים, רוקחים, אפידמיולוגים ונציג חברתי אשר מייצג את ציבור החולים, הרשאי להעלות סוגיות מנקודת ראותו של הצרכן/הפציינט טרם אישור השיווק של התרופה. בנוסף לכך, קיימים גם דיוני ועדה פתוחים המאפשרים לציבור הרחב להחשף למידע אודות מגמות בתחום הבריאות והגברת המודעות בנושאים שונים הקשורים לבריאות הציבור.

צוות ה- CDER/CBER של ה- FDA לרוב מסכים עם המלצות הועדה החיצונית אולם הוא אינו מחויב לפעול על פי המלצותיה.

הגשת בקשת השלמה לאישור תרופה ב- FDA

בקשת השלמה הנקראת sNDA תוגש במקרים כגון:

• שינויים בהתוויית התרופה
• מינונים חדשים לתרופה
• ריכוזים חדשים לתרופה
• שינוי בתהליך ייצור התרופה

משרדי ה-CDER/CBER מטעם ה- FDA אחראיים על קביעת ההתוויה, תהליך הייצור, בדיקות התרופה, בקרה והבטחת איכות, הערכה וקיטלוג התרופה. מתוקף אחראיות זו, הם גם אחראים לביצוע קריאה להורדת התרופה מהמדפים (recall).

פיקוח לאחר קבלת אישור השיווק לתרופה חדשה

המשרד לשמירה על בטיחות התרופה מטעם ה-FDA קרוי ODS והוא אחראי על בטיחות התרופות לאחר אישור השיווק, ולכן עוסק איסוף מידע הכולל בין היתר מידע על:

• מקרים חריגים
• תופעות לוואי
• המלצות רפואיות עבור תרופות
• מוצרים ביולוגיים
• מכשור רפואי ותוספי תזונה

כל המידע הנ”ל זמין באתר MedWatch של ה- FDA. איסוף נתונים מסוג זה על בדבר השפעות, תופעות לוואי ומקרים מסוכנים מבוצע ברמה הגלובלית. המשרד לשמירה על בטיחות התרופה מנטר ומנתח את מידע המצטבר על מנת להעריך את מידת הסיכון בשימוש בתרופה לאחר שיווקה. במידה ונמצא שישנו סיכון לציבור בשימוש התרופה, יש לנקוט בפעולות כגון:

• שינויי התוויה
• פרסומים מדעיים
• הוצאת מכתבי אזהרה לרופאים
• הגבלות שימוש
• הגבלות הפצה
• עלון שימוש לחולה
• איסוף המוצר מהמדפים