לפני עדכוני GMP של ארגון הבריאות העולמי נסביר בקצרה את המושג:
GMP – Good Manufacturing Practice ובתרגום לעברית – תנאי יצור נאותים, מהווה חלק משמעותי מפרקטיקות העבודה היומיומית בכל האספקטים הקשורים להבטחת האיכות של המוצרים בתעשיות הפרמצבטית, המזון, המכשור הרפואי, הקנאביס הרפואי והקוסמטיקה.
פרקטיקות עדכוני GMP של ארגון הבריאות העולמי כוללות בין היתר סטנדרטים, עקרונות וקווים מנחים אשר מיושמים עוד בשלב איתור הספקים לפי נוהל הסמכת הספקים של הארגון, דרך תהליכי הייצור, המילוי והאריזה ועד אחסון המוצר המוגמר לאחר שהוכח שעומד במפרטי השחרור בבדיקות השחרור של המעבדה.
ה- GMP הוא סטנדרט גלובלי, וככזה מיושם במקומות שונים בעולם ולא רק בתעשיות הפארמה, כאשר המטרה העיקרית היא לשמור על בריאותו ובטיחותו של המטופל והצרכנים.
אמנם ה- GMP מיושם בתעשיות רבות, אך במאמר זה נתייחס לנושא עדכוני GMP של ארגון הבריאות העולמי כפי שפורסמו בטיוטה של ארגון הבריאות העולמי בנושא (ה- WHO) ובהתמקדות ב- GMP בכל הקשור לייצור מוצרים תרופתיים למטרות קליניות (Investigational products) ולמטרות פיתוח תרופות חדשות, כולל אלו שפותחו ומפותחות במטרה להתמודד עם מגפת הקורונה שהתפרצה בעולם בשנת 2020.
מה כוללת טיוטת עדכוני GMP של ארגון הבריאות העולמי?
טיוטת ה- GMP שפורסמה כוללת כ- 30 עמודים. הטריגר העקרי לכתיבת מסמך זה היה התפרצות הקורונה בשנת 2020 והצורך הדחוף לספק מענה לביצוע ביקורות רגולטוריות לחברות המפתחות תרופות בכלל ותרופות לקורונה בפרט. אין לטעות, הטיימינג אינו מקרי כלל והתפרצות הקורונה היא הסיבה שב- WHO עבדו “במלוא המרץ” ושחררו דראפט תוך זמן קצר יחסית למקובל.
המסמך שפורסם אמנם מכסה תחומים רבים הקשורים ל- GxP, ולאחר שסקרנו אותו, ניתן לסכם כי הוא מתמקד בעיקר בתחומי הגורם האנושי, שילוח מוצרים וביצוע איסוף מהמדפים והשפעתו של כל אחד מהם על איכות ובטיחות המוצרים. ללא ספק, שלושת הגורמים המרכזיים הללו, אשר זכו לתשומת לב מיוחדת בטיוטת ה- GMP שפורסמה, אכן נחשבים כקריטיים ביותר.
GMP והגורם האנושי
מלבד היות העובד הגורם המרכזי לרוב הזיהומים בחדרים נקיים בייצור, לא ניתן באמת להימנע מטעויות אנוש באופן מוחלט, ולכן הגורם האנושי מהווה סיכון ממשי. מעורבותם של עובדים שונים, בתפקידים שונים, בשלבים שונים, החל מהסמכת הספקים וקבלת חומרי הגלם ועד לאחסון מוצר והפצתו, חושפת לא מעט נקודות חולשה קריטיות שלעיתים אין עליהן בקרה מספקת או בקרה בכלל.
מעבר לכך, לאחר שתהליך הייצור של המוצר התרופתי כבר הסתיים, מי משחרר את אצוות המוצר שמגיעות לשווקים? כמובן שהרוקח האחראי הוא זה שעושה זאת וזו אחריות כבדה מאוד.
מניסיון בייעוץ לחברות פארמה רבות המייצרות תרופות, חשוב שהרוקח האחראי יהיה בעל ידע וניסיון רב בתעשיית הביו-פארמה, כולל ניסיון ברצפת הייצור. לא פעם, חלק מתהליך שחרור האצווה, הרוקח נדרש לדעת ולהבין את השפעתן של חריגות ואירועים לא רגילים שהתרחשו בייצור על המוצר הסופי.
נוסף על כך, מוזכר בדראפט ה- GMP של ה- WHO כי יש למזער את הכניסות והביקורים של אורחים לרצפת הייצור למינימום ההכרחי, היות וברוב המקרים, אורחים במתקן הייצור, אינם מכירים את כללי ה-GMP ועלולים לסכן את סביבת הייצור ועל כן יש להדריכם בהתאם ולפקח עליהם בזמן שהותם במתקן.
GMP ושילוח מוצרים תרופתיים
שילוח מוצרים גם הוא הפך ל- “נושא חם” בשנים האחרונות בתחום הביו-פארמה. המעבר לכלכלה גלובלית, העברת אתרי הייצור למדינות מתפתחות, כניסת יצרני חומרי גלם מהמזרח הרחוק ושינוע נרחב של מוצרים בין מדינות, הציף את הסיכונים הרבים לאיכות ובטיחות המוצרים אשר נובע אחסון ושינוע בתנאים שאינם נאותים והצריך חשיבה מחודשת על הסיכונים הללו.
ראינו את התופעה הזו במלוא עוצמתה כאשר בשנת 2021, חיסוני קורונה שיוצרו ע”י חברת פייזר הצריכו אחסון ושינוע בטמפ’ של מינוס 80 (בהתחלה), דבר אשר היה ללא ספק אתגר טכנולוגי ולוגיסטי מורכב. חשוב מאוד להבין היטב מהם תנאי האחסון והשילוח של המוצר שלנו ולבקר את התנאים הללו לאורך כל תהליכי האחסון והשילוח ולגבות את זה בולידציה לשילוח. לא תמיד מדובר בטמפ’. לעיתים ישנם פרמטרים נוספים כגון לחות, אור וכיו”ב.
GMP ואיסוף של תרופה מהמדפים (ריקול)
חלק מהרצון להנגיש מוצרים תרופתיים חדשניים לשווקים, כאשר כמות המידע שיש לגביהם היא מוגבלת, מצריך לנטר את המטופלים ולהמשיך לאסוף נתונים קליניים, ובעת הצורך גם לדעת איך ניתן לבצע ריקול של המוצרים בצורה יעילה ובטוחה.
גם כאן, בהתמודדות עם נגיף הקורונה, אושרו חיסונים במתכונת חירום ע”י ה- FDA וארגוני בריאות עולמיים אחרים, כאשר הסיכון היה מחושב. מצד אחד, הצורך לעצור את התפשטות המגיפה ומצד שני ההבנה כי מדובר בתרופה חדשה, הטכנולוגיה עדיין לא מוכרת לגמרי ותופעות לוואי או פגיעה במטופלים אכן אפשרית וכמענה לכך, יש לחדד היטב את נושא האיסוף מהמדפים.
נוהל ריקול אינו מספיק, היות ובזמן אמת, קשה לדעת אם הוא ישרת אותנו בצורה טובה. לכן ישנה דרישה חד-משמעית לבצע סימולציה תקופתית ליישום נוהל ריקול על מנת לבחון את “החיבור” של הנוהל הכתוב עם המציאות בשטח, לתעד את התהליך, לגלות ליקויים, לתקן אותם, להשתפר, לעדכן את הנוהל בהתאם וכמובן לתרגל.
עקרונות GMP נוספים שנכללו במסמך ה- WHO
הדראפט שפורסם, אינו כולל רק את מה שתואר עד כה, אלא כמובן נותן התייחסות לעקרונות GMP נוספים שמוכרים לכולנו, כגון:
- ניהול מערכת האיכות
- הנדסת תהליכי הייצור
- ניהול סיכונים
- תיעוד נאות וניהול מסמכים מבוקרים
- תשתיות, ציוד וחומרים
- תפקידיה של מחלקת האיכות
- היגיינה וסניטציה
- הסמכות וולידציה
- בקרה על פעילויות המבוצעות במיקור חוץ
- ביקורות פנימיות
- הדרכות והסמכות עובדים
- טיפול בתלונות והחזרות
- שילוח מוצרים
- השמדת מוצרים
- ייצור
- מבחני יציבות
- בקרת איכות (QC)
- העברת טכנולוגיה וגמלון תהליכי ייצור
יישום GMP בשלבי מחקר ופיתוח
כאמור, פיתוח תרופה הנו תהליך רב-שלבי שאינו מבוקר ובמדה שכן, הוא מבוצע תחת בקרות, ידע וניסיון נחותים מאשר תרופה בשלביה המסחריים. ישנם מקרים, לדוגמא כמו זה שהתרחש בהתפרצות מגיפת הקורונה בשנת 2020, בהם מוצרים משלבי הפיתוח צריכים להגיע במהרה לשווקים.
ישום לקוי של עקרונות ה- GMP בשלבי המחקר והפיתוח, לא יאפשרו “העברה חלקה” של התהליך מפיתוח לייצור ויגרור עיכובים רבים. לכן, הגישה של ה- GMP לשלבי המחקר והפיתוח הקרויה ה- “Life cycle approach”, עוסקת הטמעה ויישום של התנאים הנאותים (GxP) לאורך כל מחזור חייו של המוצר, כולל בשלבי המחקר והפיתוח וגם בשלבים לאחר שהמוצר נמכר בשווקים (Post market).
*חשוב לציין
מסמך ה- WHO מוכוון יותר ל- GMP עבור מוצרים בשלבים הקליניים ואינו מכסה את השלבים הפרה-קליניים בפיתוח של מוצר תרופתי. סביר להניח שלפי הלך הרוחות בעולם הפארמה, אנו נמשיך לשמוע על עוד עדכוני GMP של ארגון הבריאות העולמי בעתיד הקרוב.