משרד הבריאות הישראלי והיחידה לקנאביס רפואי (היק”ר) רואים יעד חשוב בהסדרת הגידול, הייצור, האריזה, האחסון, ההפצה והניפוק של קנאביס לשימוש רפואי ככל תרופה אחרת אשר קבלת אישור השיווק שלה מותנה בעמידה בדרישות רגולטוריות הרלוונטיות לסוג ורמת הסיכון של התרופה או המוצר הרפואי.
על כן, מוצרי קנאביס המשמשים למטרות רפואיות צריכים לעמוד בסטנדרטי איכות מחמירים ולהיות מיוצרים, מאוחסנים ומשונעים על פי הסטנדרטים העדכניים של ה-GXP כגון GMP, GSP ו-GDP. שמירה על בריאותם ובטיחותם של החולים המשתמשים במוצרי קנאביס רפואי בפרט ובתרופות בכלל, צריכה להיות בראש סדר העדיפות של מגדלי הקנאביס, יצרני תרופות הקנאביס ומוצרי הקנאביס הרפואיים והרגולטור, זאת בכדי לאפשר שימוש רפואי יעיל ובטוח.
התייחסות רצינית לאספקטים השונים של ה-GXP הנה הדרך היחידה שתאפשר, להפוך את תעשיית הקנאביס לשחקן משמעותי בתחום הרפואה של המחר. מוצרי קנאביס רפואי אכן נמצאו ונמצאים כיעילים בטיפול במגוון של מחלות ומצבים רפואיים שונים. התוצאות, גם אם אינן בעלות רמת מובהקות סטטיסטית גבוהה, מאוד מבטיחות.
הרבה מטופלים בישראל ואף בעולם, נוטלים כיום תרופות מבוססות קנאביס וקצב העלייה במתן המרשמים עולה משנה לשנה. מהן דרישות היק”ר לקבלת אישור לחוות גידול, לצרכי מחקר וייצור מוצרי קנאביס רפואיים? מהם המתווים IMC-GDP ו- IMC-GSP בכל הנוגע תנאי אחסון והפצה נאותים? מהן דרישות ה-GMP למוצרי קנאביס רפואי? כל זאת ועוד ניתן לקרוא במאמר.
מהו מוצר קנאביס רפואי המיוצר בתנאי GMP?
הפתיחות של מערכות הבריאות בעולם לבחינת ההשפעות התרפואיטיות של צמח הקנאביס על תוצריו השונים בשנים האחרונות עושה לה לא מעט כותרות. על אף שגם במקרה זה נמצא את הרופאים והחוקרים אשר מצודדים או מסתייגים משימוש במוצרי קנאביס רפואי כטיפול במחלות אלה ואחרות, אין להתעלם מהעובדה כי מוצרי קנביס רפואי נמצאו כיעילים בטיפול במגוון של מחלות ומצבים רפואיים.
הרבה מטופלים בישראל ואף בעולם, נוטלים כיום תרופות מבוססות קנאביס במקרים כגון הלם קרב, אפילפסיה, פרקינסון, סרטן, כאבים כרוניים, טרשת נפוצה, קרוהן ועוד רבים אחרים והתוצאות מדברות בעד עצמן. לא מעט ניסויים קליניים על חולים המטופלים בעזרת מוצרי קנביס רפואי, מבוצעים במדינות שונות בעולם כמו גם במדינת ישראל.
חברות הזנק ביוטכנולוגיות רבות בעולם ואף בישראל, עוסקות גם הן בפיתוח תרופות מבוססות חומרים פעילים שמקורם בצמח הקנביס או נגזרות כימיות שלהם, רבים מהן מצויים בניסויים קליניים בבני אדם, בפאזה ראשונה ושניה לטיפול במחלות שונות (למאמר נוסף על פיתוח מוצרים תרופתיים חדשים).
על אף מגמת הלגליזציה של מוצרי הקנביס למטרות פנאי במדינות שונות בעולם המאפיינת את העשור האחרון, במדינת ישראל, צמח הקנאביס עדיין נחשב כסם מסוכן וכלול בפקודת הסמים המסוכנים משנת 1973, ועל כן כל גורם העוסק במחקר, פיתוח, גידול וייצור מחויב לקבל אישור מיוחד ולעמוד בדרישות מחמירות.
שנת 2016 הייתה שנת שיא ברישום פטנטים בתחום הקנביס בהובלת חברות התרופות הגדולות בעולם אשר מתכוונות גם הן להיות שחקן משמעותי בתחום מבטיח זה ולהמנע מהמשך מגמת הבדלנות אשר אפיינה אותן בעשור האחרון.
כחלק מהצהרותיו של משרד הבריאות הישראלי והיק”ר (היחידה לקנאביס רפואי) בדבר יצור תרופות מבוססות קנאביס מוזכר כי: “משרד הבריאות רואים יעד חשוב בהסדרת הגידול, הייצור, האריזה, ההפצה והניפוק של קנביס לשימוש רפואי באופן הדומה ככל הניתן לנוהג והקיים ביחס לתכשירים רפואיים (תרופות)”
מוצרי קנאביס המשמשים למטרות רפואיות צריכים לעמוד בסטנדרטי איכות מחמירים ויחד עם זאת להיות מיוצרים תחת תנאי ייצור נאותים GMP Good Manufacturing Practice. גם אחסון מוצרי קנאביס צריך להתבצע בהתאם לתנאי אחסון ושינוע נאותים .GSP Good Storage Practice ו-GDP Good Distribution Practice.
למרות העובדה כי אופן גידול צמחי קנביס מושתת על דרישות תקני ה-IMC GAP Good Agriculture Practices, Global GAP והתקן ההולנדי, על עקרונות ה-GMP להיות מוחלים ומיושמים אף הם באופן חלקי, בשלבי גידול צמחי הקנביס.
תפרחות צמח הקנביס המיובשות, נחשבות כחומר גלם לכל דבר ועניין ומשמשות לייצור תרופה מבוססת קנאביס ועל כן יש להחיל את עקרונות ה-GMP הרלוונטיים גם על תהליכי הייבוש, הטרימינג (קיטום הענפים מהתפרחות), המיון והאחסון של חומר גלם זה אשר ישמש ליצור מוצרי קנביס העומדים בסטנדרט ה-GMP המחמיר.
אימוץ עקרונות GMP גם בשלבים אלה ללא ספק יקטין את תופעות הזיהומים, נוכחות המזיקים המאפיינים גידולים אלה וישפר את תכונות האחידות והאיכות של חומר הגלם הצמחי ובכך גם יקטין את אחוז צמחי הקנאביס הפסולים.
שלבי הייצור של מוצרי קנאביס רפואיים כגון מיצוי, מיהול, מילוי, אריזה ואחסון מחייבים התאמה מלאה לדרישות ה-GMP ולכן יתבצעו בתנאי ייצור נאותים על מנת להבטיח מעל לכל ספק כי מוצרי הקנאביס הרפואי המשמשים לטיפול בחולים יהיו בטוחים לשימוש, יעילים, בעלי רמות חוזק וטוהר מתאימים ובאיכות הראויה.
כיום, משרד הבריאות הישראלי מתיר ייצור של מוצרי הקנאביס הבאים: תפרחות קנביס (לצריכה בעישון, שאיפת אדים או מאכל), סיגריות מגולגלות, מיצוי שמנים ועוגיות. מוצרי קנביס נוספים כגון טבליות, קפסולות ומוצרים אחרים, מצריכים הגשה נפרדת וקבלת אישור פרטני ממשרד הבריאות.
שני החומרים הפעילים הבסיסיים של מוצרי הקנביס הנם THC- Tetra Hydro Cannabinol ו- CBD- Cannabidiol. צמח הקנביס, על זניו השונים (אינדיקה, סאטיבה וכו’) ידוע כמכיל מאות חומרים פעילים “משניים” נוספים כגון טרפאנים ואחרים אשר יחדיו מקנים את היכולות התרפויטיות המגוונות שלו. כרגע רב הנסתר על הגלוי וישנה עוד כברת דרך על מנת להבין את הסגולות הרפואיות והתועלות של צמח הקנביס במלואן.
בכדי לאפשר שימוש רפואי יעיל ובטוח במוצרי קנאביס, ולהפוך את תעשיית הקנאביס לשחקן משמעותי ברפואת המחר, שמירה על בריאותם, בטיחותם וחייהם של הפציינטים צריכה להיות בראש סדר העדיפות הן של המגדלים, היצרנים והרגולטור (משרד הבריאות הישראלי). מוצרי הקנאביס הרפואי מחויבים לעמוד בסטנדרטים של איכות ו-GMP ככל תרופה אחרת המאושרת לשיווק.
בנוסף- נושאים להם קיים פוטנציאל לסיכון הפציינט ו/או פגיעה באיכות ובטיחות המוצרים הללו, צריכים לעבור הערכה ניתוח סיכונים והפעולות הנדרשות צריכות להתבצע על מנת לוודא כי הסיכונים נוטרלו כיאות. לדוגמא, כיצד ניתן למנוע מחומרי הדברה להופיע במוצר הקנאביס רפואי אשר לרוב נצרך בשאיפה היישר לתוך ריאות המטופל ומשם למחזור הדם.
על אחת כמה וכמה, איכות מוצרי הקנביס הרפואי, חשוב מעין כמוהו, לאור העובדה כי מוצרי קנאביס רפואי משמשים בין היתר גם לטיפול בפציינטים בעלי מערכת חיסונית מוחלשת (כתוצאה מטיפולים כימותראפיים וכדומה) ועל כן מוצר מזוהם ו/או שאינו עומד ברמות הטוהר הנדרשות עשוי לסכן את בריאותם וחייהם של הפציינטים במקום לסייע להם.
לדוגמא, כיצד יתמודד חולה סרטן בעל מערכת חיסונית מוחלשת עם חיידקים פתוגניים ו/או מטאבוליטים שלהם, אשר ימצאו בקנביס אותו הוא צורך כחלק מהטיפול במחלה? (למאמר נוסף בנושא ניתוח וניהול סיכונים בתחום התרופות והרפואה).
דרישות היק”ר אשר קבלה את הסמכות מטעם משה”ב הישראלי לטפל בכל נושא רישוי חברות לעסוק בקנביס רפואי, פרסמה את הציפיות והדרישות ממגדלי ויצרני הקנביס הרפואי בתחום ה-GMP שלה ממגדלי ויצרני הקנביס הרפואי במסמכי ה-IMC GAP וה-IMC GMP בהתאמה כחלק מחוזר משנה למנהל הכללי אשר פורסמו בחודש יולי 2016.
למה צריך יעוץ GMP בייצור מוצרי קנאביס לשימוש רפואי?
אי יישום, הקפדה או הטמעה של עקרונות האיכות וה-GMP במוקדם או במאוחר, יוביל לייצור ואספקה של מוצר קנאביס רפואי שאינו בטוח לשימוש ואיכותי דיה, אשר בסבירות גבוהה עלול לסכן את בריאותם וחייהם של הפציינטים.
מערכת איכות אפקטיבית, אשר תתאם את דרישות ה-GMP,תבקר ותוודא כי האיכות והטוהר של צמחי הקנביס המשמשים כחומר מוצא לחומרים הפעילים כמו גם את איכותם של החומרים הבלתי פעילים הנמצאים בשימוש, תוך עמידה במפרטים מוגדרים.
אין זה מספיק להקפיד על יצור לפי עקרונות הGMP לבדם. ישנו צורך גם ליישם את עקרונות התנאים הנאותים גם בתחומים אחרים להם תתכן השפעה על איכות המוצר כגון אחסון, שילוח, אנליזה, תיעוד, ניסויים קליניים ועוד.
על איכות חומרי הגלם, מוצרי הביניים ומוצר הקנביס בתצורתם הסופית להיות מדידה, להשמר, להבדק ולהבחן תוך שימוש בשיטות אנליטיות שעברו ולידציה (למאמר נוסף בנושא מה זה ולידציה). חומרי הגלם כגון צמחים, פרחים מיובשים או חומרי עזר לא פעילים ידגמו, יבדקו וישוחררו לאחר עמידה במפרטי איכות מוגדרים.
על כל התהליכים השונים בחברה העוסקת בייצור מוצרי קנביס למטרות רפואיות, להיות מוסדרים ומתועדים במסגרת מסמכים מבוקרים, אשר יכסו את כלל הפעילות לאורך כל שרשרת הייצור והאספקה של מוצרי הקנביס.
(למאמר נוסף בנושא מערכות איכות בתחום התרופות והמדיקל)
מהו מתווה IMC GAP עבור חוות גידול קנאביס ואיך מקבלים אישור לגידול קנביס רפואי?
התוצרת החקלאית המשמשת כחומר גלם למוצרי קנביס רפואי צריכה להיות אחידה, איכותית, לעמוד במפרטי הגידול והשחרור בכל הנוגע לתנאי הגידול, שימוש בחומרי הדברה מאושרים, אי המצאות שיירי חומרי הדברה ומתכות כבדות, טוקסינים, זיהומים פיזיקליים, כימיים ומיקרוביאליים, תכולת לחות וכמובן להכיל את ריכוזי החומרים הפעילים הנדרשים THC, CBD, CBN בהתאם למפרט שפורסם ע”י היק”ר (למאמר נוסף בנושא תקן GAP לגידול קנאביס).
על חוות גידול הקנאביס להבטיח כי חומרי הגלם ייוצרו בתנאי גידול וייצור נאותים GAP ו-GMP תוך עמידה ברמת האיכות הנדרשת במטרה שיתאימו ליצור מוצר תרופתי בטוח, איכותי, בריכוז ובטוהר הנדרשים תוך מניעת זיהומים.
יש לוודא כי כל התיעוד הנדרש קיים והוא בעל רמת אמינות גבוהה. מחובתו של יצרן מוצרי הקנאביס הרפואי להסמיך את ספק פרחי הקנביס ולוודא כי הוא פועל בהסתמך על כל קריטריוני האיכות הנדרשים. הסמכת מגדל צמחי הקנביס תכלול אף ביצוע ביקורת איכות תקופתית.
מהם IMC-GDP ו– IMC-GSP ונוהל 126 לתנאי אחסון הפצה נאותים של משרד הבריאות?
היק”ר מצהיר כי מגדלי ויצרני קנביס רפואי מחויבים לפעול בהתאם לנוהל 126 של משרד הבריאות בכל הנוגע לאחסון והפצה של תרופות ומוצרים רפואיים בתנאים נאותים.
(למאמר נוסף בנושא נוהל 126 של משה”ב ותנאי אחסון והפצה נאותים).
כיצד מקבלים רישיון לייצור מוצרי קנאביס לפי המתווה שפורסם ע”י משה”ב?
אדם או גוף המעוניין לקבל אישור ורישיון לעסוק בייצור מוצרי קנביס למטרות רפואיות במדינת ישראל, מחויב לקבל את אישורה הפורמלי של היחידה לקנביס רפואי (יק”ר) המוסמכת ע”י משרד הבריאות הישראלי (משה”ב) או ממנכ”ל משרד הבריאות. מפעל לייצור מוצרי קנאביס יחזיק בכל עת רישיון תקף לפי פקודת הסמים המסוכנים אשר נופק על ידי היק”ר.
באחריות העוסקים בייצור מוצרי קנביס לשימוש רפואי, לדאוג להגיש מבעוד מועד, ולא יאוחר מ- 90 יום לפי תום תקופת הרישיון, את הבקשה לחידוש הרישיון אם מעוניינים להמשיך בייצור מוצרי קנאביס רפואיים במפעל. בנוסף על כך, יש לקבל גם לעמוד בדרישות האבטחה (הנובעות מעצם היותו של הקנאביס סם מסוכן), לעמוד בדרישות ה IMC – GMP ו-GSP.
על חומרי הגלם (צמחי/פרחי קנאביס) המשמשים לייצור מוצרי קנביס רפואי להרכש אך ורק מחוות גידול קנביס בעלת רישיון תקף או לחילופין ממקור אחר (כגון המכון הוולקני) או במסגרת יבוא מוסדר של זרעי צמח הקנביס מחו”ל.
בנוסף על כך, קיימות דרישות בסיסיות נוספות מיצרני מוצרי קנביס תרופתיים ובכללן המצאות רישיון עסק, עובדים ופונקציות מקצועיות בעלי השכלה וניסיון מתאימים (כגון מנהל הבטחת איכות, רוקח אחראי, מנהל יצור וכו’) אשר גם אושרו מטעם היק”ר לשמש בתפקידים אלו בחברה.
היק”ר יבצע ביקורת GMP במתקן הייצור טרם אישורו כמפעל מאושר לייצור מוצרי קנביס רפואי. תוקף האישור אשר יינתן ע”י היק”ר, באם המפעל יאושר לאחר הביקורת, יהיה לחמש שנים ולאחר מכן יצריך חידושו בכפוף לעמידת החברה בתנאי ה-GMP העדכניים.
מהן דרישות ה-GMP למוצרי קנאביס רפואי?
להלן רק חלק מעקרונות ה-GMP שיש לבצע כחלק מתנאי ייצור נאותים:
- תכנון – מתקן הייצור יתוכנן ויבנה לפי עקרונות ה – GMP ויכלול בין השאר חדרים נקיים, תקרות, רצפות לפי סטנדרטים פרמצבטיים. התאמת רמות הניקיון הנדרשות עבור החדרים הנקיים תבוצע בהתאם לסיכון זיהום המוצר. שמירה על הפרשי לחצים מתאימים בין חדרים תיושם במטרה למזער את הסיכוי לזיהום. זרימת אנשים וחומרים נכונה תאפשר מזעור הסיכון לזיהום צולב ו – Mixup.
- מערכות יצור – רכש ושימוש במכונות ומערכות יצור בסטנדרט GMP בכל הקשור לחומרי מבנה, תכנון הנדסי, בקרה, סניטציה ותיעוד. על המכונות והמערכות לעבור ולידציה מלאה לפני השימוש.
- ניקיון מפעל הייצור – על מתקן הייצור להיות נקי ממזהמים פיזיקליים, כימיים ומיקרוביאליים ככל שניתן. כמו כן, יש לבצע בקרת מזיקים במתחם הייצור ובסביבת המפעל.
- ניקיון ציוד – שימוש, ניקיון, חיטוי ואחסון נכונים של ציודים וחלקי הציוד הבאים במגע עם המוצר יתבצע במטרה למנוע הצטברות זיהומים הנובעים ממקור חיצוני או התפתחות זיהומים (כולל זיהום צולב). בעבור כל פרטי הציוד יהיו שיטות ניקיון וחיטוי שעברו ולידציה (למאמר נוסף בנושא ולידציה לניקיון).
- תחזוקה – תחזוקת מבנים, מערכות תשתית ומכונות יצור יבוצע על סמך נהלים כתובים ומבוקרים ויכלול פעילויות אחזקה תקופתית/מונעת לציודים המוגדרים כקריטיים.
- תיעוד הנדסי – שרטוטי המבנה, הציודים והמערכות צריכים לשקף נאמנה את מה שקיים בשטח ולהבדק באופן רשמי כחלק מהולידציה. תעוד הנדסי יכלול תרשימי זרימת אנשים וחומרים במבנה, לחצים, רמות ניקיון, יטאו”ת (יחידות לטיפול באויר) ועוד.
- הדרכות – על כל העובדים במפעל לייצור מוצרי קנביס רפואי להיות מוסמכים לעבודתם, לעבור הדרכות על כל הנהלים הרלוונטיים והוראות הייצור וכמו כן לעבור בהצלחה הדרכת GMP שנתית.
- היגיינה ולבוש – על כל עובדי הייצור להתנהל בצורה הגיינית ולהתלבש בהתאם לנהלי הלבוש ולהקפיד על כללי ההתנהגות על מנת להגן על המוצר בפני זיהומים שמקורם בעובד.
- הסמכת ספקים – על החברה לעבוד אך ורק עם ספקים שעברו תהליכי בדיקה ואושרו רשמית כספקים. יש לוודא כי הספקים המאושרים, מנהלים מערכות איכות ותיעוד במפעליהם ומייצרים חומרי גלם איכותיים ובאופן מבוקר וכמו כן, מנפקים למפעל תעודה חתומה המעידה על איכות החומרים ועל תוצאות הבדיקות שבוצעו עבור כל משלוח.
- ניהול סטטוס – על אצוות המוצר להיות מזוהות באופן חד – חד ערכי לפי מתודולוגיה מוגדרת על מנת לאפשר עקיבות מלאה לאורך כל שרשרת הייצור והאספקה של מוצר הקנאביס תוך ניהול מדויק ואמין של סטטוס האצווה בעבור כל שלב ושלב.
- חריגות – חריגות במהלך כל תהליכי הייצור והפעילויות תומכות הייצור צריכות להיות מתועדות, להחקר עד לגילוי שורש הבעיה שגרמה לחריגה. על החריגה להיות מטופלות עד לסגירתה ע”י מנהל הבטחת האיכות.
- CAPA – על מנת לשמור על מגמת שיפור מתמיד בתחומי האיכות והתפעול במפעל יצור הקנאביס הרפואי, פעילויות מתקנות ומונעות הנובעות מהצעות לשיפור, ביקורות פנימיות וחיצוניות, חקירת חריגות וכו’ צריכות להיות מתועדות. ההצעות לשיפור ולמניעה, כולל השפעתן הפוטנציאלית על תהליכים ומוצרים קיימים, צריכות להיבחן ע”י הפונקציות הארגוניות הרלוונטיות, להיות מאושרות והאפקטיביות שלהן, לאחר יישום, צריכה להבחן (CAPA למאמר נוסף בנושא).
- בקרת שינוי – הצורך בביצוע שינויים ו/או שיפורים כפועל יוצא של יוזמה או צרכים משתנים הנו מבורך ככל שהתהליך מבוקר. שינויים צריכים להיות מתועדים ומנוהלים על סמך נוהל בקרת שינוי בלבד ולאחר שכל בעלי התפקידים הרלוונטיים בחנו היטב את מהות השינוי ואת השפעתו הפוטנציאלית על תהליכי הייצור ואיכות המוצר, ואישרו את ביצועו (ובכך קבעו כי יישום השינוי אינו מהווה כל סיכון).
- שחרור מוצר – מוצר קנאביס רפואי (בתצורתו הסופית), ישוחרר רק לאחר שעמד בהצלחה במפרטי השחרור כחלק מביצוע דיגום ואנליזות שונות.
דוגמאות לבדיקות של מוצרי קנביס רפואי תכלולנה בדיקת ריכוז חומרים פעילים THC, CBD, CBN , בדיקות מיקרוביאליות של המוצר הסופי (כולל שמרים ועובשים), בדיקות לתכולת לחות במוצר הסופי (לא רלוונטי עבור שמנים ומיצויים), בדיקת שאריות חומרי הדברה, מתכות כבדות, תכולת רעלים, מזהמים ועוד. - אריזה והתוויה – אריזה והתוויית המוצרים בהתאם לדרישות הרגולטוריות בכל הנוגע לאטימות, הגנה בפני לחות ואור, כולל מנגנון “עדות” לפתיחת המוצר, דיוק במינון וכו’ אריזות המוצר צריכות לעבור תהליך ולידציה.
- יציבות המוצר בתנאי האחסון – חיי המדף אשר הוצהרו על גבי ההתוויה של המוצר, יוכחו באמצעות מבחני יציבות פורמליים. מבחני היציבות יבדקו את”התנהגות” המוצר באריזתו הסופית ובתנאי אחסון שונים וזאת לאורך כל חיי המדף שהיצרן מצהיר עליהם. ניתן אף לבצע מבחני יציבות בתנאים מואצים לשם קבלת אינדיקציה מהירה יותר.
- אחסנה – אחסון מוצר בתהליך ומוצר סופי בתנאי טמפ’/לחות/תאורה בהתאם להתוויה של המוצר תוך בקרה וניטור של פרמטרים אלה ובהתאם לדרישות ה-GSP ונוהל 126 של משרד הבריאות (למאמר נוסף בנושא אחסון מוצרים לפני דרישות משה”ב).
- שילוח – הובלה ושילוח המוצרים בהתאם לתנאי האחסון והאבטחה הנדרשים. על תהליך השילוח להיות מבוקר ומנוטר לכל אורכו (למאמר נוסף בנושא שינוע מוצרים לפני דרישות משה”ב).
- ולידציה – על מתקן הייצור, התשתיות, ציוד הייצור והאחסון, תהליכי הייצור והניקיון, שיטות אנליטיות ותוכנות/מערכות ממוחשבות/בקרה הנמצאות בשימוש, לעבור בדיקות קבלה וולידציה לפני השימוש. כמו כן, נדרשת ולידציה תקופתית לאורך מחזור החיים של הציוד והמוצר. ולידציה תבוצע בהסתמך על פרוטוקולי ולידציה מאושרים ושימוש בציוד מדידה מדויק ומכויל למאמר נוסף בנושא ולידציה. למאמר נוסף בנושאי כיול .
